用于配制抗体药物缀合物组合物的方法技术

本发明专利技术提供用于配制包含抗体药物缀合物(“ADC”)的治疗性组合物的降低各批ADC之间的效能可变性的改进方法，并且提供在狭窄预定范围内所述治疗性组合物的施用。本发明专利技术提供用于基于药物浓度来配制包含抗体药物缀合物(“ADC”)的治疗性组合物的新型方法，由此缩小各批ADC之间在效能方面的可变性、使毒性最小化以及增加根据该方法配制的药物的功效。

Process for preparing antibody drug conjugate compositions

The present invention provides for the preparation of antibody drug conjugates containing (\ADC\) method to improve the effectiveness of the ADC variability between each group of lower therapeutic compositions, and in the treatment of stenosis within a predetermined range of application composition. This invention provides a method for preparation of antibody based drug concentration containing drug conjugates (\ADC\) a new method of therapeutic compositions, thus reducing the number of ADC in efficiency between the variability, minimizing toxicity and increase the drugs according to the method of preparing the effect.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于配制抗体药物缀合物组合物的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年9月2日提交的美国临时专利申请序列No.62/044,592的优先权和权益，所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。专利技术背景特异性结合肿瘤表面抗原的抗体用于以抗体药物缀合物(ADC)形式递送细胞毒性药物。通常使细胞毒性药物在半胱氨酸或赖氨酸残基处缀合至抗体。每个抗体缀合的药物分子的数目，也被称为药物与抗体比率(“DAR”)，通常是在0-8的范围内的种类分布。使用分光光度测量结果凭经验确定制造批次的ADC的DAR，并且ADC治疗性组合物通常含有在药物载荷方面不同的ADC种类的混合物。因此，ADC批次的DAR代表所述批次内ADC种类的平均DAR。ADC癌症治疗剂和抗体癌症治疗剂均基于标称抗体蛋白质浓度来配制，并且必须符合规格。尽管药品标签给出关于“标称”或目标蛋白质浓度的信息，但小瓶中的药物浓度可相对于目标抗体浓度而变化，原因是即使当符合接受标准时，在DAR方面允许变化。ADC的效能通常相对于浓度呈线性。不同于抗体，ADC由于DAR而具有额外效能可变潜力。当患者给药是基于标称抗体浓度时，抗体浓度和DAR的典型本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低抗体药物缀合物组合物的效能可变性的方法，所述方法包括：(a)在固定抗体浓度和固定药物抗体比率(DAR)下确定目标药物浓度；和(b)配制所述抗体药物缀合物组合物以获得所述目标药物浓度，由此降低所述组合物的效能可变性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.02 US 62/044,5921.一种降低抗体药物缀合物组合物的效能可变性的方法，所述方法包括：(a)在固定抗体浓度和固定药物抗体比率(DAR)下确定目标药物浓度；和(b)配制所述抗体药物缀合物组合物以获得所述目标药物浓度，由此降低所述组合物的效能可变性。2.一种降低包含抗体药物缀合物的组合物的效能可变性的方法，所述方法包括：(a)在目标抗体浓度和固定药物抗体比率(DAR)下确定药物浓度；(b)以鉴定其中抗体浓度规格范围和药物浓度规格范围重叠的范围的中点的可变药物浓度为目标；(c)配制所述抗体药物缀合物组合物以获得所述目标可变药物浓度，由此降低所述组合物的效能可变性。3.如权利要求1或2所述的方法，其中药物浓度的可变性是约±10％。4.如权利要求2所述的方法，其中抗体浓度的可变性是约±10％。5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述可变性小于约±5、6、7、8或9％。6.一种降低包含抗体药物缀合物的组合物的效能可变性的方法，所述方法包括：(a)测量所述抗体药物缀合物组合物的DAR；(b)确定抗体规格上限和抗体规格下限，其中所述抗体规格上限是目标抗体浓度加上由所述规格允许的最大变化，并且所述抗体规格下限是目标抗体浓度减去由所述规格允许的最大变化；(c)确定限定的药物规格上限和限定的药物规格下限，其中所述限定的药物规格上限是目标药物浓度加上由所述规格允许的最大变化，并且所述限定的药物规格下限是目标药物浓度减去由所述规格允许的最大变化；(d)如下确定计算的药物规格上限(USL(药物))：(e)如下确定计算的药物规格下限(LSL(药物))：(f)将步骤(d)的所述计算的USL(药物)与步骤(c)的所述限定的药物规格上限进行比较，以及选择两个值中的较低值作为有效药物规格上限；(g)将步骤(e)的所述计算的LSL(药物)与步骤(c)的所述限定的药物规格下限进行比较，以及选择两个值中的较高值作为有效药物规格下限；和(h)配制所述抗体药物缀合物组合物至为所述有效药物规格上限与所述有效药物规格下限之间的中点的目标药物浓度，由此降低所述组合物的效能可变性。7.如权利要求6所述的方法，其中所述方法使所述药物和所述抗体的规格上限和下限的范围缩小至约±3-9％。8.如权利要求6所述的方法，其中所述方法使所述药物的规格上限和下限的范围缩小至约±4％。9.如权利要求6所述的方法，其中步骤(b)中由所述规格允许的所述最大变化是约±15％。10.如权利要求6所述的方法，其中步骤(b)中由所述规格允许的所述最大变化小于约±10、11、12、13或14％。11.如权利要求6所述的方法，其中步骤(c)中由所述规格允许的所述最大变化是约±15％。12.如权利要求6所述的方法，其中步骤(c)中由所述规格允许的所述最大变化小于约±10、11、12、13或14％。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体是非功能性抗体。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述药物浓度在抗体规格浓度内变化。15.如权利要求2-14中任一项所述的方法，其中允许所述抗体浓度和所述药物浓度变化。16.一种配制抗体药物缀合物组合物的方法，所述方法包括：(a)在固定抗体浓度和固定药物抗体比率下确定目标药物浓度；和(b)配制所述抗体药物缀合物组合物以实现步骤(a)的所述目标药物浓度。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述药物是微管蛋白抑制剂、DNA损害剂、DNA交联剂、DNA烷基化剂或细胞周期破坏剂。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述药物是类美登素。19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述药物是苯并二氮杂草化合物。20.如权利要求19所述的方法，其中所述苯并二氮杂草化合物是吡咯并苯并二氮杂草或吲哚啉并苯并二氮杂草。21.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述药物是澳瑞他汀。22.如权利要求13-21中任一项所述的方法，其中所述抗体是非功能性抗体。23.如权利要求1至17、19、20和22中任一项所述的方法，其中所述药物是苯并二氮杂草化合物，并且所述抗体是非功能性抗体。24.如权利要求1-18、20和22中任一项所述的方法，其中所述药物是类美登素并且所述抗体是非功能性抗体。25.如权利要求1-12以及14-21中任一项所述的方法，其中所述抗体是功能性抗体。26.一种降低包含抗体类美登素缀合物的组合物的效能可变性的方法，所述方法包括：(a)在固定抗体浓度和固定类美登素与抗体比率下确定目标类美登素浓度；和(b)配制所述抗体类美登素缀合物组合物以实现所述目标类美登素浓度，由此降低所述组合物的效能可变性。27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述方法使产生所述抗体药物缀合物或抗体类美登素缀合物方面的批次与批次间效能可变性降低。28.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述组合物是成品药品。29.一种配制抗体类美登素缀合物组合物的方法，所述方法包括：(a)在固定抗体浓度和固定类美登素与抗体比率下确定目标类美登素浓度；和(b)配制所述抗体类美登素缀合物组合物以实现所述目标类美登素浓度。30.一种降低包含抗体苯并二氮杂草缀合物的组合物的效能可变性的方法，所述方法包括：(a)测量所述抗体苯并二氮杂草缀合物组合物的DAR；(b)确定抗体规格上限和抗体规格下限，其中所述抗体规格上限是目标抗体浓度加上由所述规格允许的最大变化，并且所述抗体规格下限是目标抗体浓度减去由所述规格允许的最大变化；(c)确定限定的苯并二氮杂草规格上限和限定的苯并二氮杂草规格下限，其中所述限定的苯并二氮杂草规格上限是目标苯并二氮杂草浓度加上由所述规格允许的最大变化，并且所述限定的苯并二氮杂草规格下限是目标苯并二氮杂草浓度减去由所述规格允许的最大变化；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉利恩·佩恩，罗伯特·W·赫布斯特，朱玛·布里奇沃特，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US