奥匹哌醇贴剂制造技术

本文公开的是用于实现如奥匹哌醇等活性剂的透皮递送的组合物。更具体地，公开的透皮组合物包括活性剂、一种以上的增塑剂、一种以上的渗透增强剂、压敏粘合剂、并且可以包括一种以上的亲水性聚合物。

Transdermal patches

Disclosed herein is a composition for achieving transdermal delivery of active agents such as droperidol. More specifically, the disclosed transdermal composition comprises an active agent, more than one plasticizer, more than one permeation enhancer, a pressure-sensitive adhesive, and may comprise more than one hydrophilic polymer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奥匹哌醇贴剂相关申请交叉引用本申请要求2014年9月18日提交的美国临时专利申请系列号62/052,183的权益和优先权，其内容通过引用并入本文。
技术介绍
活性剂(例如，如药物等治疗剂或如疫苗等免疫活性剂)通常以口服或通过注射给予。然而，由于它们在进入血流之前不被吸收或被不利影响，许多活性剂在口服给予时完全无效或具有从根本上降低的疗效，因此不具有所需的活性。另一方面，在确保给予期间药剂不改性的同时，静脉内或皮下直接注射活性剂，可能是侵入性的、疼痛的，并且经常导致差的患者依从性。然而，活性剂的透皮递送可能导致活性剂的全身循环并且可以提供给药的可选择的模式。例如，与口服给药相比，透皮递送可以潜在地提供更好的药物生物利用度，部分原因是这种递送不仅避开了药物通过肝脏和肠的初始代谢，而且还避开了药物从胃肠道的不可预测的吸收。透皮递送可以导致更稳定的药物血清水平(例如，导致类似于静脉输注的延长的药理作用)，并且可以允许可容易调整的剂量率。例如，透皮贴剂可以容易地移除，这导致剂量给药的快速停止和药物从循环的快速清除。最后，由于它是非侵入性的并且可以容易地给药，透皮递送典型地导致更大的患者依从性。皮肤用作许多异物渗透的屏障。使用活性剂的透皮递送作为给药途径的可行性需要实现通过皮肤的药物递送的治疗率。然而，通常难以发现包括活性剂并且还有效渗透皮肤的组合物。因此，仍然需要可以以受控的速率递送活性剂或其混合物的透皮制剂。
技术实现思路
本文提供的是用于活性剂的受控给药的药学上可接受的透皮组合物。本文考虑的是用于将如奥匹哌醇等活性剂透皮递送至患者的透皮药物组合物，此类药物组合物包含：a.增塑剂，b.渗透增强剂，c.压敏粘合剂(PSA)，和d.奥匹哌醇或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物可以形成粘合剂层。组合物可以任选地包括亲水性聚合物。一方面，本公开涉及用于奥匹哌醇的透皮递送的透皮递送装置，其包含：a.使用时可分离的惰性层；b.至少一层包含本文所述的透皮药物组合物的粘合剂层，其中将粘合剂层直接粘合在惰性层的表面；和c.覆盖在粘合剂层上的背衬层。另一方面，本公开涉及治疗具有选自由中枢神经系统(CNS)障碍、周围神经系统障碍、人为性障碍、躯体形式障碍、炎症性疾病和疼痛相关疾病组成的组的病症的患者的方法，所述方法包括以下步骤：a.提供本文所述的透皮递送装置；b.将装置的粘合剂层置于患者的皮肤上，从而提供治疗疾病的有效量的奥匹哌醇。另一方面，本公开涉及预防、治疗或抑制患者中烟草或尼古丁依赖或使用的方法，所述方法包括以下步骤：a.提供本文所述的透皮递送装置；b.将装置的粘合剂层置于患者的皮肤上，从而提供预防、治疗或抑制烟草或尼古丁依赖或使用的有效量的奥匹哌醇。附图说明图1描述了不同的奥匹哌醇浓度对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图2描述了不同的奥匹哌醇浓度对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图3描述了显示通过包含80的贴剂，具有和不具有的情况下，与壬二酸相比，油酸对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果的图。图4描述了显示通过包含80的贴剂，具有和不具有与壬二酸相比，油酸对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果的图。图5描述了显示通过包含5％油酸和不同浓度的的贴剂，与油醇相比，油酸对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果的图。图6描述了通过具有和不具有的贴剂，对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图7描述了通过包含80的贴剂，化合物对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图8描述了通过包含80的贴剂，化合物对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图9描述了对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图10描述了通过包含改变浓度的80的贴剂，对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图11描述了通过具有和不具有的贴剂，IPM对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图12描述了通过包含改变浓度的80和的贴剂，PlasdoneTMS-630对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图13描述了N-甲基吡咯烷酮(NMP)对奥匹哌醇的经猪皮体外透皮递送的效果。图14描述了猪血浆中奥匹哌醇浓度的图。图15描述了小型猪(图15A)对比大型猪(图15B)中的奥匹哌醇的血浆水平。图16至22描述了通过包括不同类型的层的贴剂奥匹哌醇的导入率。除非另有说明，上述图中指出的所有用量均为重量百分比。详细说明定义为了方便，将本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语收集在本节中。本文所用的术语“连续”或“连续递送”是指药物基本上缓慢地且基本上不间断地递送例如2、3、8、12小时或以上或者甚至1、2、3、5、7或10天以上。在一些实施方式中，术语连续是指药物或药剂的递送与单剂量或多剂量丸剂相比基本上更长。为此，根据本公开的透皮贴剂是合适的。术语“认知障碍”或“认知功能障碍”是指导致患者思考困难的精神状况，症状通常表现为受损的注意力、知觉、推理，记忆和判断。一种认知障碍是痴呆，其特征在于包括记忆、语言和判断在内的多种认知能力的逐渐损伤。认知能力的损伤可以由以下导致，或与以下相关：神经退行性或神经疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、路易体病、皮克氏病、克雅氏病、多发性硬化症、焦虑、抑郁症、精神分裂症、边缘性脑炎、正常压力脑积水、年龄相关的记忆损伤等病症或状况；由脑卒中、脑损伤和血管性痴呆引起的脑损伤；创伤后损伤；如神经性梅毒、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、真菌感染、结核病等感染性疾病；如酒精、尼古丁、大麻和可卡因成瘾等药物中毒、或重金属暴露。注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)是在儿童和成人中均发现的认知功能障碍的类型。本文所用的术语“治疗”表示治疗疾病、病症或状况，或者改善、减轻、减少或抑制疾病的症状，或者减缓或阻止疾病的进展。因此，在一些实施方式中，本公开的组合物或组合的给予可以改善、减轻或减少与上述疾病、病症和状况相关的痴呆中的认知障碍症状。术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医生寻求的将引起生物的或医学的反应的活性成分或活性成分的组合的量。可选择地，活性成分的治疗有效量是实现期望的治疗和/或预防效果所需的化合物的量，例如导致预防或减少与状况相关的症状的活性成分的量(例如，满足终点)。术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指适当给予动物或人时不产生不利的、过敏的或其它不良反应的分子实体(molecularentity)和组合物。术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。与药物活性剂一起使用此类介质和试剂是本领域公知的。在一些实施方式中，辅助活性成分也可以引入组合物中。本文所用的术语“载体”或“赋形剂”是指适合于透皮给药的载体材料。考虑的载体和/或赋形剂包括本领域已知的任何这样的材料，其基本上无毒和/或不以有害的方式与药物制剂或药物递送系统的其它组分相互作用。本文所用的特定的合适的载体和赋形剂的实例包括水、丙二醇、矿物油、硅酮、无机凝胶、水系乳液、液体糖、蜡、凡士林和/或其它油和高分子材料。术语“透皮”通常指药剂穿过皮肤层的输送。例如，术语“透皮”可以指通过皮肤将药剂(例如，疫苗或药物)递送至局部组织或全身循环系统，而不会实际上的切割或穿透皮肤，例如用手本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮药物组合物，其用于将奥匹哌醇透皮递送至患者，所述药物组合物包含：a.增塑剂，b.渗透增强剂，c.压敏粘合剂(PSA)，和d.奥匹哌醇或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物可以形成粘合剂层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.18 US 62/052,1831.一种透皮药物组合物，其用于将奥匹哌醇透皮递送至患者，所述药物组合物包含：a.增塑剂，b.渗透增强剂，c.压敏粘合剂(PSA)，和d.奥匹哌醇或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物可以形成粘合剂层。2.根据权利要求1所述的透皮药物组合物，其进一步包括亲水性聚合物。3.根据权利要求2所述的透皮药物组合物，其中所述亲水性聚合物为聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮聚合物或其组合。4.根据权利要求3所述的透皮药物组合物，其中：a.所述聚甲基丙烯酸酯聚合物选自由以下组成的组：聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(L100)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.2(RL100)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(S100)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(E100)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(L100-55)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(EPO)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.2(RLPO)和聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1(RSPO)；和b.聚乙烯基吡咯烷酮聚合物选自由以下组成的组：乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40的线性无规共聚物(PlasdoneTMS-630)和平均分子量为约4,000至约58,000的聚乙烯基吡咯烷酮。5.根据权利要求1-4任一项所述的透皮药物组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：脂肪醇、柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、乙酰化单甘油酯、多元醇、4-15碳的脂肪酸、脂肪酸酯、泊洛沙姆、可食用油脂的单或二甘油酯、甘油酯、聚乙二醇(PEG)、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、二糖和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或其组合。6.根据权利要求5所述的透皮药物组合物，其中所述脂肪醇是油醇；和/或所述多元醇选自由以下组成的组：二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇；和/或所述甘油酯是三乙酸甘油酯；所述PEG具有约200至约20,000的分子量；和/或所述邻苯二甲酸烷基酯是邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯；和/或所述二糖是蔗糖；和/或所述脂肪酸是月桂酸；和/或所述癸二酸烷基酯是癸二酸二丁酯；和/或所述聚山梨醇酯选自由以下组成的组：聚山梨醇酯20(20)、聚山梨醇酯40(40)、聚山梨醇酯60(60)和聚山梨醇酯80(80)；和/或所述脱水山梨糖醇酯选自由以下组成的组：脱水山梨糖醇月桂酸酯(20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(40)、脱水山梨糖醇硬脂酸酯(60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(65)，脱水山梨糖醇单油酸酯(80)和脱水山梨糖醇三油酸酯(85)。7.根据权利要求1-6任一项所述的透皮药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由以下组成的组：C1-C12醇或酯、C2-C30二醇、C3-C30多元醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、环状酰胺或N,N-二甲基酰胺、脱水山梨糖醇单酯、聚乙二醇醚、可生物降解的环状脲、多糖、萜烯或精油、表面活性剂、亚砜、和脂肪酸或聚氧乙烯甘油三酯，或其组合。8.根据权利要求7所述的透皮药物组合物，其中所述C1-C12醇或酯选自由以下组成的组：乙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酰乙酸乙酯、己二酸二异丙酯和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和/或所述C2-C30二醇选自由以下组成的组：丙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、丙烷二醇、丁烷二醇、戊烷二醇、聚乙二醇和二甲基异山梨酸酯(DMI)；和/或所述C3-C30多元醇选自由以下组成的组：甘油和己三醇；和/或所述脂肪醇选自由以下组成的组：油醇、辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、亚油醇和亚麻醇；和/或所述脂肪酸或脂肪酸酯选自由以下组成的组：辛酸、亚油酸、戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸、异戊酸、新戊酸、新庚酸、壬酸、三甲基己酸、新癸酸、异硬脂酸、油酸乙酯、正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯，肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、单月桂酸甘油酯、聚丙二醇十八烷基醚(E)和丙二醇单月桂酸酯；和/或所述聚乙氧基化脂肪酸酯是聚氧乙烯(8)硬脂酸酯(MyrjTM45)或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(MyrjTM52)；和/或所述环状酰胺或N,N-二甲基酰胺选自由以下组成的组：N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基辛酰胺、N,N-二甲基癸酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油基烷基吡咯烷酮、N-牛脂基烷基吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮的C1-C20酯和1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和/或所述脱水山梨糖醇单酯选自由以下组成的组：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酯、脱水山梨糖醇三硬脂酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇三油酸酯；和/或所述聚乙二醇醚选自由以下组成的组：聚乙二醇的烷基芳基醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇二甲基醚和聚乙二醇十二烷基醚(30)、聚乙二醇油基醚(93)、聚氧乙烯10油酰醚(97)和聚氧乙烯(20)油基醚(99)；和/或所述可生物降解的环状脲是C1-C201-烷基-4-咪唑啉-2-酮；和/或所述多糖是2-羟丙基-β-环糊精或2,6-二甲基-β-环糊精；和/或所述萜烯或精油选自由以下组成的组：柠檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯、α-萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、胡薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、α-蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、1,8-桉树脑、依兰油、大茴香油、土荆芥子油和桉树油；和/或所述表面活性剂选自由以下组成的组：壬二酸、泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、胆酸钠、牛磺胆酸的钠盐、乙醇酸、脱氧胆酸和泊洛沙姆407(PE/F127)；和/或所述亚砜是二甲基亚砜；和/或所述脂肪酸或聚氧乙烯甘油三酯选自由以下组成的组：丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(840)、卵磷脂和聚氧乙烯甘油酯。9.根据权利要求1-8任一项所述的透皮药物组合物，其中所述渗透增强剂选自由以下组成的组：丙二醇、NMP、聚氧丙烯(15)硬脂基醚(E)、DMI、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、油酸、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和IPM、或其组合。10.根据权利要求1-9任一项所述的透皮药物组合物，其中所述PSA选自由以下组成的组：丙烯酸类、橡胶类、硅酮类、聚氨酯类、聚酯类和聚醚类粘合剂、或其组合。11.根据权利要求1-10任一项所述的透皮药物组合物，其中所述PSA为丙烯酸酯共聚物或聚烃共聚物。12.根据权利要求11所述的透皮药物组合物，其中所述PSA选自由以下组成的组：丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物，丙烯酸酯-丙烯酸羟乙酯共聚物、丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、聚异戊二烯共聚物、聚丁烯共聚物和聚异丁烯共聚物、或其混合物。13.根据权利要求1-12任一项所述的透皮药物组合物，其中所述PSA选自由以下组成的组：Duro-387-2516/87-2516、Duro-87-2852、Duro-387-2510/87-2510、GMS788、Duro-87-9301、Duro-87-202A和Duro-87-4098、或其组合。14.根据权利要求1-13任一项所述的透皮药物组合物，其中所述奥匹哌醇选自由以下组成的组：奥匹哌醇酒石酸盐、奥匹哌醇琥珀酸盐、奥匹哌醇富马酸盐、奥匹哌醇甲磺酸盐、奥匹哌醇乳酸盐、奥匹哌醇油酸盐和奥匹哌醇壬二酸盐。15.根据权利要求1-13任一项所述的透皮药物组合物，其中所述奥匹哌醇为奥匹哌醇游离碱。16.根据权利要求14或15所述的透皮药物组合物，其中所述奥匹哌醇基于所述组合物的总重量为约1至约25％，或约5％至约20％，或约7.5％至约12.5％w/w。17.根据权利要求16所述的透皮药物组合物，其中所述奥匹哌醇基于所述组合物的总重量为约5％w/w。18.根据权利要求16所述的透皮药物组合物，其中所述奥匹哌醇基于所述组合物的总重量为约7.5％w/w。19.根据权利要求16所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥伦·亚柯比泽维，玛拉·尼玛斯，
申请(专利权)人：纽罗德姆有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL