氧化脂质及使用其的方法技术

本发明专利技术涉及氧化脂质及包含其的药物组合物。本发明专利技术还涉及制造本发明专利技术的氧化脂质的方法和包含本发明专利技术的氧化脂质治疗或预防纤维化或炎症疾病或病症的方法。

Oxidized lipids and methods of using the same

The present invention relates to oxidized lipids and pharmaceutical compositions comprising the same. The present invention also relates to methods for producing oxidized lipids of the present invention and methods of treating or preventing fibrosis or inflammatory diseases or disorders comprising the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧化脂质及使用其的方法
本专利技术在其一些实施方式中涉及氧化脂质化合物及包含其的药物组合物。本专利技术还涉及制造这种化合物和组合物的方法、和用这种化合物和组合物治疗或预防纤维化或炎症疾病或病症的方法。
技术介绍
纤维化是在器官或组织中形成过多的纤维结缔组织，通常是炎症或损伤的结果。纤维化包括纤维组织过多沉积的病理状态，以及愈合中结缔组织沉积的过程。纤维化与瘢痕形成的过程类似，因为两者都涉及受刺激的细胞(例如成纤维细胞)铺设结缔组织，包括胶原蛋白和粘多糖。可以将纤维化视为响应于慢性疾病的瘢痕形成过程，其中过多的细胞外基质(ECM)沉积导致不可逆转的组织损伤和正常器官功能的破坏或障碍。在受影响的特定器官或组织包括肺脏、肾脏、肝脏、心脏和皮肤的情况下普遍研究了纤维化的病理生理学。失去新陈代谢动态平衡和长期的低级炎症可以在纤维化的发病机理中起到作用。纤维化发生是动态过程并发生在四个阶段：i)开始，由于器官/组织的伤害；ii)炎症和效应细胞的激活；iii)ECM的增进合成；和iv)随着发展至最终的器官破坏的ECM的沉积。纤维化可以在身体内的许多组织中发生。实例包括肺纤维化(肺脏)、特发性肺纤维化(肺脏)、囊性纤维化(肺脏)、进行性大块纤维化(肺脏)、肝脏纤维化、肝硬化(肝脏)、脂肪性肝炎(脂肪肝疾病)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心内膜纤维化(心脏)、心肌梗塞(心脏)、心房纤维化(心脏)、纵膈纤维化(纵隔的软组织)、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化(腹膜后腔的软组织)、肾原性系统性纤维化(皮肤)、瘢痕瘤(皮肤)、克罗恩氏病(肠管)、硬皮病/系统性硬化(皮肤、肺脏)、关节纤维化(膝盖、肩部、其他关节)、佩罗尼氏病(阴茎)、杜普征氏掌挛缩(手、手指)粘连性囊炎(肩部)、肾脏纤维化、以及局灶性和节段性肾小球硬化症(肾脏)。胰岛素耐受和新陈代谢综合症的主要并发症之一是非酒精脂肪肝疾病(NAFLD)，其可以从脂肪肝发展为肝炎(NASH)和肝脏纤维化。拒信由于肠屏障渗漏，伴随着肠道菌群的组合物中的过度生长和变化，细菌组分穿过门静脉进入肝脏，其中它们遇到toll样受体(TLR)。TLR是用于抵抗微生物入侵的先天性免疫应答所必须的受体家族。基于它们的细胞位置，可以将TLR分成两种主要亚群。质膜表达的TLR包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6，而细胞内TLR包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。TLR与它们的同源激动剂之间的相互相用导致连串诱因(cues)，其包括接合体分子MyD88/TRIF的募集和MAPK激酶和NF-κB的下游磷酯化。这些事件以分泌促炎细胞因子包括IL-12/23、IL-6和TNF-α告终。TLR2与识别细菌三酰化脂肽的TLR1形成杂二聚体，以及与识别细菌二酰化脂肽的TLR6形成杂二聚体。连接至与脂多糖-结合蛋白(LBP)络合的MD2的TLR4和共受体CD14结合来自革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)。肝脏常驻kupffer和肝脏星状细胞(HSC)表达TLR2和TLR4及其共受体CD14，TLR2识别来自革兰氏阴性细菌和支原菌的三酰化脂肽以及来自革兰氏阴性细菌和支原菌的二酰化脂肽，TLR4及其共受体CD14识别来自革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)。TLR2和TLR4两者都可以结合至由伤害组织释放的危险相关的分子模式。这些TLR2和TLR4络合物介导kupffer和星状细胞产生促炎症细胞因子和纤维发生应答。临床前研究示出非酒精性脂肪性肝炎和肝脏纤维化在TLR2和TLR4不足的小鼠中受抑制，这指示其在疾病发病机理中的作用。在人中，LPS血浆水平在NAFLD患者中升高，以及TLR4和CD14基因改变与发展非酒精性脂肪性肝炎和纤维发生的风险有关。单核细胞是免疫系统中的关键作用者，在先天和适应性免疫、免疫监视和颗粒摄取中具有关键作用。尽管单核细胞的亚型是“常驻的”并独立于炎症刺激补充至组织以帮助稳态监视、伤口愈合和炎症分辩，但是将循环单核细胞的绝对多数(80-90％)人分类为“炎症的”。这些单核细胞可以感知炎症刺激并快速地迁移穿过血管或淋巴内皮至外周，其中它们可以分化成与另外的细胞亚型(如Th1细胞)合作促进炎症的巨噬细胞和树突状细胞(DC)。虽然在宿主防御反应中起到必要作用，但是仍然将单核细胞识别为若干炎症疾病包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化(MS)的关键性介体。抑制不需要的单核细胞/巨噬细胞在慢性发炎组织中的积聚具有治疗学潜力，以及移动抑制剂相应地表明了在动物模型和临床试验中有希望的抗炎症结果。肾纤维化(肾脏纤维化)是在以许多形式的慢性肾病(CKD)发生的肾脏伤害之后的伤口愈合/瘢痕形成应答。在肾脏伤害之后，常驻的成纤维细胞被多种促炎症和促纤维化刺激激活。激活的成纤维细胞，也称为肌成纤维细胞，产生过多在间质中积聚的ECM蛋白质，并因此将其视为肾纤维化的介体。不考虑导致肾纤维化的初级侵袭，慢性炎症看起来是预示肾纤维发生的过程。升高的炎症标记物水平与发展CKD的增加的风险有关。诱导多种促炎症细胞因子白介素(IL)-6、IL-8、IL-10、趋化因子(C-C基序)配体2(CCL2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和粘附分子(细胞间粘附分子-1和血管细胞粘附分子-1)吸引巨噬细胞和T淋巴细胞从循环至间质的移动，从而进一步增强炎症状态。证据表示TLR和巨噬细胞与肾纤维化的发病机理有关。纤维化或炎症疾病或病症可以导致严重的发病和对患者日常功能、日常生活活动(ADL)和生活质量的有害影响，并可以导致不良的预后。例如，特发性肺纤维化(IPF)是与恶化和使人虚弱的气短有关的慢性难处理的疾病。IPF患者变得依赖氧气，并具有诊断之后平均三年的中值存活时间和20％至40％的五年存活率。因此，需要发展用于纤维化和炎症疾病或病症的新的疗法。
技术实现思路
在一些实施方式中，本专利技术提供了根据式1的氧化脂质化合物，或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中B1、B2和B3中的每个独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组，其中所述氮、磷和硅中的每个可选地被选自由烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、硫代羟基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧基组成的组的一个或多个取代基取代；其中R10是可选地被一至五个R11取代基取代的C2-28烷基，其中每个R11独立地选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基组成的组；其中p是选自1-10的整数；其中q是选自1-26的整数；其中R20选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且其中Het是杂脂环族环或杂芳基。本文定义了用于式1的合适的B1、B2和B3。在一些实施方式中，B1是O。在一些实施方式中，B2是O。在一些实施方式中，B3是O。在一些实施方式中，B1、B2和B3中的至少两个是O，例如B1、B2是O以及B3是O或S；B1、B3是O以及B2是O或S；或B2、B3是O以及B1是O或S。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有根据式1的结构的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.26 US 62/085,1531.一种具有根据式1的结构的化合物，其中B1、B2和B3中的每个独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组；其中所述氮、磷和硅中的每个可选地由选自由烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、硫代羟基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；其中R10是可选地由一至五个R11取代基取代的C2-28烷基，其中每个R11独立地选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基组成的组；其中p是选自1-10的整数；其中q是选自1-26的整数；其中R20选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；以及其中Het是杂脂环族环或杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式2的结构，3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R20是氢或烷基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Het是含氮的杂芳基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述杂芳基中的一个氮原子直接连接至亚烷基链-(CH2)p-。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述Het是未取代的。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述Het由一至五个R12取代。9.根据权利要求8所述的化合物，其中每个R12独立地是卤素、芳基或烷基。10.根据权利要求1或2所述的化合物，具有根据式3的结构，11.根据权利要求10所述的化合物，其中R10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组。12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R20是氢或C1-4烷基。13.根据权利要求10-12中任一项所述的化合物，其中q是2-6的整数。14.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中p是2-5的整数。15.根据权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中吡啶环不是取代的。16.根据权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中所述吡啶环由一个、两个或三个R12取代基取代。17.根据权利要求16所述的化合物，其中每个R12独立地是卤素、芳基或C1-4烷基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中由一个R12取代基取代所述吡啶环，其中所述一个R12取代基是氟或苯基。19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述吡啶环是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶。20.根据权利要求10-19中任一项所述的化合物，其中p是2。21.根据权利要求10-20中任一项所述的化合物，其中q是4。22.根据权利要求1、2或10中任一项所述的化合物，具有根据式4的结构，23.根据权利要求22所述的化合物，其中R10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R20是氢或烷基。25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中，q是1-10的整数。26.根据权利要求22所述的化合物，具有根据式5的结构，27.根据权利要求26所述的化合物，其中，R10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组。28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中，R20是氢或C1-4烷基。29.根据权利要求1-20和22-28中任一项所述的化合物，其中，R10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组，并且R20是氢或甲基。30.一种具有选自由以下各项组成的组的结构的化合物：31.根据权利要求30所述的化合物，选自由以下各项组成的组：(R)-1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(VB-701)；(R)-1-二十烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(VB-702)；(R)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(VB-703)；(R)-1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(VB-704)；和(R)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(VB-705)。32.根据权利要求30所述的化合物，其是(R)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(VB-703)。33.一种选自由以下各项组成的组的化合物：34.根据权利要求32所述的化合物，选自由(R)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-氟-吡啶鎓乙基酯(VB-706)和(R)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-苯基-吡啶鎓乙基酯(VB-707)。35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，以立体异构体、立体异构混合物或盐的形式。36.一种包含权利要求1-35中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。37.一种治疗或预防纤维化的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-35中任一项所述的化合物给药至需要其的受试者。38.一种治疗或预防纤维化的方法，包括将权利要求36所述的药物组合物给药至需要其的受试者。39.根据权利要求37或38所述的方法，其中，所述纤维化是肺纤维化、肝脏纤维化、皮肤纤维化、肾脏纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、进行性大块纤维化、肝硬化、脂肪性肝炎(脂肪肝疾病)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心内膜纤维化、心肌梗塞、心房纤维化、纵膈纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、肾源性系统性纤维化、瘢痕瘤、克罗恩氏病、硬皮病/系统性硬化、关节纤维化、佩罗尼氏病、杜普征氏掌挛缩、粘连性囊炎、或局灶性和节段性肾小球硬化症。40.一种治疗或预防炎症疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-35中任一项所述的化合物给药至需要其的受试者。41.一种治疗或预防炎症疾病或病症的方法，包括将权利要求36所述的药物组合物给药至需要其的受试者。42.根据权利要求40或41所述的方法，其中，所述炎症疾病或病症是动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、多发性硬化或牛皮癣。43.根据权利要求40或41所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·K·伊斯海，I·门德尔，Y·萨莱姆，N·雅科夫，E·布赖特巴特，
申请(专利权)人：脉管生物生长有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL