给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)技术方案

本发明专利技术涉及在数天时间内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统（ＴＴＳ），另外也涉及不使用溶剂制备该系统的方法。该ＴＴＳ包含含奥昔布宁的自粘层形式的基料，该基料由含铵基的（甲）丙烯酸酯聚合物、至少一种柠檬酸酯和５－２５重量％的奥昔布宁组成。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在几天内经皮肤给予奥昔布宁(oxybutynin)的透皮治疗系统(TTS)，也涉及不使用溶剂来制备该系统的方法。口服或静脉内给予活性组分的生物利用度常常是不令人满意的。首次通过肝脏时，多种活性组分在肝中的代谢可导致不理想的与浓度相关的毒副产品和活性降低甚至丧失活性。与口服给药相比，透皮给予活性组分具有各种优点。可在较长的一段时间内较好地控制活性组分的引入，其结果是避免了血中浓度大幅度波动。另外，在大多数情况下，所需治疗有效剂量可明显降低。而且，在膏剂和片剂中，病人常常选择前者，因为片剂每天必须服用一次或多次。在过去，为了克服非透皮给予上述活性组分的缺点，针对治疗不同疾病的各种活性组分来说，提出了大量具有不同结构的透皮治疗系统(TTS)。因此，下列技术文献描述了各种各样起全身作用或局部作用的活性组分，它们非胃肠道给药是基于控释系统或者基于常规的释放系统。例如，这些文献是美国专利3598122A；3598123A；3731683A；3797494A；4031894A；4201211A；4286592A；4314557A；4379454A；4435180A；4559222A；4568343A；4573995A；4588580A；4645502A；4702282A；4788062A；4816258A；4849226A；4908027A；4943435A和5004610A。在本世纪后60年中，最初从理论上设想所有半衰期短而具有高活性和透皮好的活性组分会适于通过TTS来安全和有效地给药。这些早期对通过TTS透皮给予活性组分可能性的期望没有实现。其主要原因是皮肤天然具有未知的各种特性来维持其对体外物质渗透完整屏障的功能。(参见Transdermal Drug Delivery:Problems andPossibilities,B.M.Knepp等人，CRC Critical Review andTherapeutic Drug Carrier Systems，第4卷，第1版(1987))所以，透皮给药仅仅适用于少数的那些具有许多有利特性合适组合的活性组分。然而，对于给定的活性组分来说，不能预见允许安全和有效透皮给药所需的全部特性。对适于透皮给药的活性组分的要求如下-经皮肤的渗透性，-活性组分对膏药的粘合没有不利影响，-避免皮肤刺激，-避免过敏反应，-有利的药代动力学特性，-有利的药效学特性，-较宽的治疗时限(window)，-治疗应用与连续给药一致的代谢特性。无容置疑的是，上文所列的要求不是穷举的。为了使活性组分适于透皮使用，所有这些要求的“正确”组合是合乎需要的。上文对活性组分所描述的内容类似地应用于含有特定组分的TTS组合物并应用于其结构。一般来说，透皮治疗系统(TTS)是膏药，它具有不能渗透的覆盖层、可揭去的保护层和含有活性组分的基料或具有半渗透膜的含有活性组分的储药库。前者被称为基料膏药，后者被称为膜系统。对于覆盖层，通常使用由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯等，它们也可被敷金属或着色。另外，对于可揭去的保护层，考虑使用聚酯、聚丙烯或甚至含有聚硅氧烷和/或聚乙烯敷涂层的纸。对于通常可药用或医用的含活性组分的基料，可使用以聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物为基础的聚合物材料。在膜系统中所使用的膜可以是多微孔膜或半透膜并且通常以惰性聚合物、特别是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷为基础。尽管依赖于所使用的活性组分，活性组分基质组合物可能是自粘性的，但是也可以存在非自粘性包含活性组分的基料，因此膏药或TTS在其结构上中须具有一附加胶带(overtape)。为了确保所需要的活性组分的流出速度，通常，作为添加剂的皮肤渗透促进剂是必需的，如脂肪族、环脂族和/或芳香-脂肪族醇，它们可以是单价的或多价的并且可以具有最多8个C-原子，醇/水混合物，饱和的和/或不饱和的具有8-18个碳原子的脂肪醇，饱和的和/或不饱和的具有8-18个碳原子的脂肪酸和/或它们的酯以及维生素。此外，通常将稳定剂如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸盐、没食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐加到包含活性组分的基料中。如上所述，所使用的各种各样的TTS结构和材料是已知的。无论如何，当一种药物要想是TTS中所需要的令人满意的药物时，应该考虑很多相互影响作用。在包含活性组分的TTS的开发中，主要应该考虑下列问题1、活性组分的皮肤渗透性太低，以致于无法获得治疗上必需的渗透速度，并且/或者在达到治疗上需要的血浆水平前，滞后时间太长，因此必须给予皮肤渗透促进添加剂。2、用于运载活性组分和任选地另外加入的皮肤渗透促进剂的聚合物基料在长期贮存时，其物理性质不稳定。尤其，可发生活性组分重结晶，这导致无法控制的、TTS释放活性组分的能力降低。3、在自粘性聚合物膜的情况下，高运载活性组分和/或皮肤渗透促进剂的聚合物载体使得透皮系统最佳粘着性的调节困难。4、在用不适宜的方法应用几天后，活性组分的吸收速度降低，因此，需要其它的控制层和/或控制组分。5、如果运载活性组分的层是由有机溶液制备的，那么干燥后，出现溶剂残渣滞留在含活性组分的层上的问题。除此之外，在生产过程中，存在不希望的、挥发性添加剂蒸发的危险。由于系统的物理稳定性和与皮肤相容性的原因，通常，尝试制备一种完全不含溶剂的系统，因此，如果可以，必须分数层构建储药库。这再次导致生产费用提高。6、此外，从文献中已知，通常用于提高皮肤渗透性的多价醇的脂肪酸酯具有可变的特性并且包含掺杂的稀释剂。这导致渗透性增加的可重现性差(Burkoth等人，1996,DE 196 22 902 A1)。因此，上述问题需要有大量透皮治疗系统的实施方案，这反映在对本领域技术的描述之中。例如，近期在美国专利5,662,926A(Wick等人，1997)中，就此提出评论。该文献描述了包含单片热塑性聚合物膜的透皮系统，在所述膜中均匀地分布着活性组分，优选尼古丁，也描述了通过将活性组分与聚合物载体材料在170℃-200℃的聚合物熔融状态下混合来无溶剂生产包含该活性组分层的方法。为了将包含活性组分的基料膜附着在皮肤上，有一附加的施加在活性组分基料上的接触粘膜。并且如果需要，有一附加的具有较大面积并施加在远离皮肤基料一侧的在含活性组分聚合物膜上的硬膏。在WO 93/23025A1和WO 95/09007A1中也描述了具有类似结构组分的含奥昔布宁硬膏制剂的活性组分硬膏透皮系统。根据WO95/09007A1所述内容，由聚合物基料制备的奥昔布宁皮肤渗透性可通过单甘油酯与乳酸酯混合来增加，并且这些渗透增强剂混合物大概不引起任何皮肤刺激作用或者只是轻微的。在上文PCT文献中描述的用作活性组分载体的乙烯/乙烯基乙酸酯(EVA)共聚物被溶于合适的有机溶剂或者通过加热来熔化以便与奥昔布宁混合。然后通过涂敷和除去溶剂或者通过压扎均匀的聚合物/活性组分/增强剂混合物来产生膜。为了进行无节制治疗，按照WO 93/23025A1，奥昔布宁的血浆浓度达到0.5-2ng/mL，其相应的释放速度为40-200μg/h，优选80-160μg/h。按照US5601839A所述内容，这些渗透速度甚至可通过使本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于数天内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统（ＴＴＳ），其特征在于该ＴＴＳ包含自粘层形式的含奥昔布宁的基料，其中该基料由含铵基的（甲）丙烯酸酯共聚物、至少一种柠檬酸三酯和５－２５重量％的奥昔布宁组成。

【技术特征摘要】
DE 1998-3-20 19812413.91．用于数天内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS包含自粘层形式的含奥昔布宁的基料，其中该基料由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一种柠檬酸三酯和5-25重量％的奥昔布宁组成。2．含有供TTS结合到皮肤上的结合助剂的、用于数天内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS包含自粘层形式的含奥昔布宁的基料，其中该基料由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一种柠檬酸三酯和5-25重量％的奥昔布宁组成，并且该基料由较大的不含活性组分的用于与除了施用部位的释放表面之外的皮肤结合的膏剂。3．权利要求1-2的TTS，其特征在于含有奥昔布宁的基料为固体溶液。4．权利要求1-3的TTS，其特征在于含有奥昔布宁的基料含有柠檬酸三丁酯。5．权利要求1-4的TTS，其特征在于含有奥昔布宁的基料含有柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯的混合物。6．权利要求1-5的...

【专利技术属性】
技术研发人员：C阿斯，A科尔梅耶赛格，S林普勒，HM沃尔夫，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]