用(R)-奥昔布宁和(R)-去乙基奥昔布宁治疗平滑肌机能亢进制造技术

基本不含对应的Ｓ（＋）－异构体的光学纯的奥昔布宁Ｒ（－）－异构体和光学纯的去乙基奥昔布宁Ｒ（－）－异构体，是有效的抗胆碱能解痉药，能有效减轻与膀胱平滑肌机能亢进相关的症状－例如尿失禁，和与胃肠平滑肌机能亢进相关的症状－例如过敏性肠综合征。公开了使用光学纯的奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的Ｒ（－）－异构体治疗胆碱能介导的平滑肌机能亢进，并减少与服用外消旋奥昔布宁或外消旋去乙基奥昔布宁相关的副作用的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的旋光性R(-)-异构体及其称为R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的旋光性的代谢产物。化合物4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的通用名为奥昔布宁(oxybutynin)(OXY)，是被批准的治疗尿失禁的药物，治疗胃肠平滑肌机能亢进也是有效的。 奥昔布宁(OXY)化合物4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯被称为去乙基奥昔布宁(DEO)，并有以下化学结构 去乙基奥昔布宁(DEO)
技术介绍
外消旋奥昔布宁(OXY)治疗性地用于治疗平滑肌机能亢进，例如尿失禁。OXY通过抑制平滑肌上的乙酰胆碱受体发挥解痉功效。OXY对于毒蕈碱的乙酰胆碱受体有超过烟碱受体的选择性，结果，骨骼神经肌肉接点未观察到阻滞效果。对于病情以非自主膀胱收缩为特征的病人，临床研究证实OXY增加膀胱容量、减少逼尿肌的非自主收缩的频次，并延迟初期的排尿欲望。OXY因此在治疗和预防失控的和频繁的自主排尿方面是有效的。因为追求治疗性的抗毒蕈碱的效果，用此药物不能避免OXY的抗毒蕈碱的副作用，例如瞳孔放大、口腔干燥和心动过速(Lish等，1965)。外消旋奥昔布宁由50％R(-)-奥昔布宁和50％S(+)-奥昔布宁的混合物构成。已显示OXY的几乎所有抗胆碱能活性存在于R(-)-异构体中，而S(+)-异构体仅携带少部分药物的抗胆碱能活性(Noronha-Blob等，1991和Smith等，1998.)临床上，已在服用OXY后的人体中鉴别出OXY的重要代谢产物，并称为去乙基奥昔布宁(DEO)。第二代谢产物，被称为N-氧化-奥昔布宁。N-氧化-奥昔布宁是治疗活性的化合物，但可能不是化学稳定的(Lindeke等，1981)。专利技术概述现在意外地发现奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的S(+)-异构体携带奥昔布宁的重要的心血管抑制活性。所有接受外消旋奥昔布宁的病人，特别是上年纪的病人或以前有心血管疾病的病人，均涉及这种不需要的副作用。当给予实验动物时，已发现奥昔布宁的R(-)-异构体完全意外地比S(+)-异构体能更好地被承受。现在已进一步发现，当与其相应的外消旋体和光学对映体比较时，奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的R(-)-异构体提供更优的治疗效果。因此，本专利技术的活性化合物是奥昔布宁的R(-)-异构体和去乙基奥昔布宁的R(-)-异构体。化学性质外消旋奥昔布宁是4-二乙氨基-2-丁炔基-环己基-羟基-苯乙酸酯，也称为4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯，此处又称为OXY。USAN委员会(USAN Council)给外消旋奥昔布宁盐酸盐的通用名是氯化奥昔布宁；它以Ditropan的名称销售。R(-)-奥昔布宁是R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基-环己基-羟基-苯乙酸酯，此处也称为R-OXY。此化合物及其任何盐没有通用名。外消旋去乙基奥昔布宁是4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯，已知是奥昔布宁的代谢产物(Hughes K.M.等1992)。本文将此化合物称为DEO。此化合物及其任何的盐没有通用名。R(-)-去乙基奥昔布宁是R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯，本文也称其为R-DEO。此化合物及其任何的盐没有通用名。制备R-OXY的全部过程包括(a)从二氯丁炔制备4-二乙氨基-2-丁炔基氯，(b)用标准的酯化技术，使环己基苯乙醇酸的单一R-对映体与制备的4-二乙氨基-2-丁炔基氯反应产生4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的R-对映体。制备R-DEO的过程包括(a)从二氯丁炔制备4-乙氨基-2-丁炔基氯的侧链(b)用标准的酯化技术，使环己基苯乙醇酸的R-对映体与选择的侧链反应，产生4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基-羟乙酸酯的R(-)对映体。制备本专利技术的化合物的另一种方法包括制备羟基化的侧链代替上述卤化的侧链。外消旋环己基苯乙醇酸能商业化地得自SIPSY化学公司，2137 Route33,Suite 2，Hamilton Square，NJ08690。通过拆分外消旋环己基苯乙醇酸或通过手性合成可以得到环己基苯乙醇酸的R-对映体。用常规方法，例如用手性酸对非对映体盐进行分步结晶，也可以通过拆分外消旋材料制备R-OXY和R-DEO。本领域技术人员已知的其他拆分的标准方法包括但不限于手性反应物的简单结晶和色谱法，也可以采用。剂量、剂型、药物组合物将根据被治疗的疾病的严重程度和性质及给药途径而改变本专利技术的化合物在疾病的急性和慢性处理中预防性或治疗性给药剂量的大小。也将根据病人个体的年龄、体重和反应改变给药的剂量和频率。一般地，本专利技术的化合物对于本文所述的疾病的每日总剂量从约1mg至约100mg，可以是单次剂量或分次剂量，优选分次的剂量。在病人的治疗中，治疗应从较低剂量开始，大概为约0.5mg至约25mg，根据病人普遍的反应可以增加到约200mg。还进一步建议大于65岁和肾或肝功能受损的病人开始接受低剂量，根据他们的个体反应和血浆药物浓度逐渐递增给药(betitrated)。如对本领域技术人员显而易见的，可能必需使用在此范围之外的剂量。另外，显然临床医师或主治医师结合个体病人的反应将知道如何和在何时中断、调整或终止治疗。术语“治疗有效量”和“足以治疗尿失禁但不足以引起不利效应的量”包含在上述剂量和给药频次的计划中。可以采用任何适宜的给药途径为病人提供本专利技术化合物的有效剂量。例如，可以采用口服、舌下、直肠、胃肠外(皮下、肌内、静脉内)、眼内、透皮、气雾剂和类似的给药形式。剂型包括片剂、锭剂、分散液、悬浮液、溶液、胶囊、微囊系统、喷雾剂、透皮释放系统及类似剂型。本专利技术的药物组合物含有本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分，还可以含有药学上可接受的载体，及可选的其他治疗性成分。术语“药学上可接受的盐或溶剂化物”或“其药学上可接受的盐或溶剂化物”指从药学上可接受的无毒的酸制备的盐或溶剂化物。对本专利技术的化合物而言适宜的药学上可接受的酸加成盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐及类似的盐。特别优选盐酸盐。本专利技术的组合物包括悬浮液、溶液、酏剂或固体剂型。载体，例如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、制粒剂(granulating agents)、润滑剂、粘合剂、崩解剂及类似物适于口服固体制剂(例如粉末、胶囊和片剂)，与口服液体制剂相比，更优选口服固体制剂。由于给药方便，片剂和胶囊代表有利的口服单位剂量剂型，在这种情况下，使用固体药物载体。如果需要，可以用标准的水性和非水性技术对片剂包衣。除上述通常的剂型外，本专利技术的化合物也可以通过控制释放工具和传递装置-例如美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719，以及PCT申请WO92/20377记载的进行给药，将其公开的内容结合于此作为参考。适于口服给药的本专利技术的药物组合物可以是分散的单位剂量剂型，例如每个含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗尿失禁和其他涉及尿道的自主机能失调，同时减少伴随的与外消旋奥昔布宁相关的不利效应的倾向的方法，包括给需要此治疗的人服用治疗有效量的Ｒ（－）－４－二乙氨基－２－丁炔基环己基苯基羟乙酸酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中基本不含其相应的Ｓ－对映体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：AKG阿伯格，
申请(专利权)人：沃特森药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]