布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及的是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法。本发明专利技术所述的新工艺是由4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶和(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下避光反应，然后在酸性条件下脱掉Boc成盐，最后用25％NaOH解盐析晶一锅制备出中间体Ⅰ，中间体Ⅰ在碱性条件下与丙烯酰氯反应生成目标产物，该制备方法生产条件简单、生产成本低、生产产率较高、环保清洁，适合工业化生产。

Method for preparing Bruton tyrosine kinase inhibitor

The invention relates to the field of drug synthesis, in particular to a preparation method of a Bruton tyrosine kinase inhibitor. The new process provided by the invention is composed of 4- amino -3- (4- phenoxy phenyl) -1H- pyridine and pyrimidine (3,4-d) and (S) - butoxycarbonyl piperidine -3- light reaction in three and two azo phenyl phosphine formic acid two isopropyl ester under the action of Boc and take off the salt in acidic condition finally, with the help of the 25%NaOH solution prepared by salting out crystal pot of intermediate, intermediate 1 reaction with acryloyl chloride under alkaline conditions to produce the target product, the preparation method is simple, the production conditions of low production cost, high yield, environmental protection and clean production, is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及的是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌-套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。专利WO2014022390A1报道了该药物的合成。该工艺以4-氨基-1H-吡唑并(3,4-d)嘧啶为原料，通过卤代，再通过高锰酸钾和钯试剂作用下和醇类反应得中间体2，中间体2通过三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下和(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶反应生成中间体3，然后通过柱层析分离得到纯的中间体3，向中间体3通入盐酸气脱Boc，成盐，不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂1‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]‑1‑哌啶基]‑2‑丙烯‑1‑酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a.将(S)‑叔丁基氧羰基‑3‑羟基哌啶、反应溶剂和三苯基膦混合搅拌溶清，加入4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡啶并(3,4‑d)嘧啶；b.避光，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；c.酸性条件下脱掉Boc成盐；d.加入纯化水，用三氯甲烷和乙酸乙酯萃取除杂；e.用25％NaOH解盐析晶一锅制备出中间体Ⅰ；f.中间体Ⅰ溶解在反应溶剂中，在碱性条件下与丙烯酰氯反应。

【技术特征摘要】
1.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a.将(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶、反应溶剂和三苯基膦混合搅拌溶清，加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶；b.避光，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；c.酸性条件下脱掉Boc成盐；d.加入纯化水，用三氯甲烷和乙酸乙酯萃取除杂；e.用25％NaOH解盐析晶一锅制备出中间体Ⅰ；f.中间体Ⅰ溶解在反应溶剂中，在碱性条件下与丙烯酰氯反应。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，反应溶剂选自DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、THF、丙酮、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一种；优选地，所述反应溶剂选自DMF、丙酮和乙酸乙酯中的一种；进一步优选为乙酸乙酯。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以体积质量比mL/g计，步骤a反应溶剂用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的9～15倍。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b滴加偶氮二甲酸二异丙酯温度为10～15℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应温度为20～30℃；搅拌反应时间为2～5h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c酸性条件为在0℃开始滴加浓盐酸调节pH值至2.0～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张朝花，董怀民，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37