多层微孔膜制造技术

本发明专利技术公开了一种包含热塑性树脂的多层微孔膜，包括具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的细结构层，其中所述粗结构层至少存在于厚度不低于５．０μｍ的一个膜表面中，所述细结构层的厚度不低于整个膜厚度的５０％，和所述粗结构层和所述细结构层形成为一体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优异的渗透性的微孔膜。更尤其，本专利技术涉及一种适用于从包含生理活性物质如蛋白质的溶液中去除微小物质如病毒的微孔膜。
技术介绍
最近，可作为注射用溶液中的污染物存在的病源如病毒和病源蛋白质所涉及的问题已突出地成为一种危险情形。如果输液的包含生理活性物质如血浆衍生物，生物药物或血浆的液体制剂向人体给药，情况尤其如此。需要一种用于去除或失活这些病源的方法。用于失活病毒的方法包括加热工艺和使用化学剂处理(例如溶剂/洗涤剂(S/D)处理)。但这些方法在其失活作用方面受限于病毒的种类。例如，加热工艺对于热稳定的病毒如肝炎A病毒不太有效。另外，S/D处理对没有脂类膜的病毒如微细小病毒基本上没有作用。在使用化学剂处理时，因为所用的化学试剂可向人体给药，需要一种用于去除化学剂的工艺。膜过滤已知为一种用于物理去除病毒的方法。因为使用一种取决于病毒颗粒尺寸的膜过滤体系进行分离步骤，它对于所有的病毒是有效的，与病毒的化学或热性质无关。病毒种类从最小的病毒如具有直径约18-24nm的微细小病毒或具有直径约25-30nm的脊髓灰质炎病毒至相对大的病毒如具有直径80-100nm的HIV。为了通过物理方式使用膜过滤去除这些种类的病毒，需要一种具有最大孔直径100nm或更低的微孔膜。最近已增加对用于去除小病毒如微细小病毒的体系的需求。可通过去除病毒而用于纯化血浆衍生物和生物药物的病毒去除膜必须不仅具有病毒去除能力，而且具有对生理活性物质如白蛋白和球蛋白的高渗透性。为此，具有几个nm孔直径的超过滤膜和具有较小尺寸孔直径的反渗透膜不适用作病毒去除膜。即使微孔膜具有适用于病毒去除的孔直径，在膜内具有大空隙和在表面皮层中具有合适的过滤特性的微孔膜，如超过滤膜在病毒去除时具有低可靠性。原因在于总是存在明显的缺陷如皮层中的针孔或裂缝和膜内的大空隙。皮层在此是指存在于膜的一面或两面上且与膜的内部区域相比具有更密实结构的非常薄的层。具有从膜表面的一侧向另一侧孔直径连续增加的梯度结构的膜不适用于病毒去除。为了完全进行病毒去除，膜必须具有这样的结构，其中没有内空隙以及沿着厚度方向具有非常少或几乎没有孔直径连续改变的均相结构区域在某个厚度上存在。在这种结构中，产生一种一般称作″深度过滤″的过滤机理。结果，非常可靠的病毒去除能力可作为在膜厚度的每个微小区域中的病毒去除的总和而得到。在最终制造工艺过程中，要用于病毒去除的微孔膜使用一些消毒处理进行处理以保证产品的安全。所用的消毒步骤包括使用化学剂的方法，使用紫外照射或γ-射线照射的方法，使用蒸汽消毒的方法和类似方法。化学剂的使用可由于残余的痕量化学剂留在微孔膜中而对人体产生有害影响。使用紫外照射的消毒方法由于紫外射线的低透射率而不适用于最终工艺中的消毒。使用γ-射线照射的消毒方法由于在微孔膜中产生的照射损害而不可靠。似乎使用蒸汽是最安全的，可靠的和优选的方法。在这种情况下，用于微孔膜的材料要求具有热稳定性，因为膜要在高温下通过蒸汽消毒进行处理。为了防止蛋白质(制剂的一种组分)吸附到微孔膜上，该膜应该优选是亲水的。因此，优选使用本身亲水的膜材料或通过后处理向膜中引入亲水性质。但如果使用亲水材料，膜的机械性能由于膜被水溶胀而明显下降。因此，优选首先通过用憎水材料构成膜的物理结构，和然后对所构成的膜的微孔表面进行亲水化而制备亲水微孔膜。在工业生产血浆衍生物和生物药物时，优选使用对包含生理活性物质的溶液具有高渗透速率的膜以增加生产率。但包含生理活性物质如球蛋白的溶液包含大量的悬浮物质作为聚合物如二聚体或更多聚体。这些悬浮物质造成微孔膜的孔的堵塞。结果，过滤速率迅速下降。微孔直径的尺寸越小，该倾向越明显增加。结果，耐过滤性有时由于悬浮材料在膜表面上的聚集而迅速增加。为了减小该问题，通常使用具有较大孔直径的预过滤器以去除悬浮物质。但难以通过使用预过滤器完全去除悬浮物质。另外，因为使用两种过滤器导致成本增加，非常需要一种在存在悬浮物质时不导致堵塞的膜。JP-A-7-265674公开了一种可用于从溶液中去除病毒的聚偏二氟乙烯膜，且术语″各向同性″用于其权利要求中。但″各向同性″膜通常由于悬浮物质在膜表面上的堵塞或聚集而造成处理量急剧下降的问题，因为微孔膜用于病毒去除时所用的液体一般包含生理活性物质和因此各种悬浮物质。WO 99/47593公开了一种其表面层通过使用特定的冷却介质而具有改进的开孔比率的聚偏二氟乙烯膜，并描述，所述表面层可具有预过滤功能。但所述表面层的厚度不大于3μm，导致在过滤包含各种悬浮物质如蛋白质溶液的液体时不具有足够的预过滤作用的问题。JP-A-7-173323公开了一种通过在冷却工艺中在相对的两个膜表面上产生冷却速率之间的差异而制成的聚偏二氟乙烯微孔膜。在该情况下，在冷却速率较慢的表面上的孔直径变得较大，和因此在膜的每个表面上提供孔直径之间的差异。这两个膜表面的孔直径比率在所述出版物的权利要求中被规定为4-10。在根据所述出版物的方法中，冷却速度沿着膜厚度方向连续变化，沿着膜厚度方向提供膜结构的连续改变，和进一步提供一种在这两个膜表面之间具有4倍以上的孔直径差异的明显的梯度结构。在这种制造方法中，不能得到具有高度精确均匀性以实现病毒去除所需的深度过滤的细结构层。WO 91/16968公开一种作为用于从溶液中去除病毒的聚偏二氟乙烯膜的微孔膜，包括承载体，表面皮和存在于承载体和皮之间的中间多孔区域，它通过将聚合物溶液涂布和凝固到具有孔的承载体上和因此在所述承载体上形成皮层和中间多孔层而制成。但所述微孔膜不具有本专利技术的一体结构或细结构层。本专利技术的公开内容本专利技术的目的是提供一种具有优异的渗透性的微孔膜。本专利技术进一步的目的是提供一种具有足以去除病毒和类似物的性能和对于生理活性物质如蛋白质具有优异的渗透性的微孔膜。为了解决上述问题，本专利技术人在潜心研究之后发现，一种具有足以去除病毒的性能和对于生理活性物质如蛋白质具有优异的渗透性的多孔膜可通过形成包括具有大开孔比率的粗结构层和具有小开孔比率的细结构层的多层结构而得到，并因此完成了本专利技术。因此，本专利技术提供一种包含热塑性树脂的多层微孔膜，包括具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的细结构层，其中所述粗结构层至少存在于厚度不低于5.0μm的一个膜表面中，所述细结构层的厚度不低于整个膜厚度的50％，且所述粗结构层和所述细结构层形成为一体。按照上述的多层微孔膜，其中所述粗结构层是开孔比率不低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层和所述细结构层是开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％和在″开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层的开孔比率的平均值″±2.0％(包括两个边界值)范围内的层。按照上述的多层微孔膜，其中所述粗结构层具有梯度结构，其中其开孔比率从膜表面向所述细结构层连续下降。按照任何一项上述-的多层微孔膜，其中所述粗结构层的膜表面的平均孔直径不低于通过气泡点方法测定的最大孔直径的2倍。按照任何一项上述-的多层微孔膜，其中所述粗结构层仅存在于膜表面的一侧。按照任何一项上述-的多层微孔膜，其中所述热塑性树脂是聚偏二氟乙烯树脂。按照任何一项上述-的多层微孔膜，其中通过气泡点方法测定的最大孔直径是10-100nm。一种用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含热塑性树脂的多层微孔膜，包括具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的细结构层，其中所述粗结构层至少存在于厚度不低于５．０μｍ的一个膜表面中，所述细结构层的厚度不低于整个膜厚度的５０％，且所述粗结构层和所述细结构层形成为一体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：名古屋藤治，小熊一郎，
申请(专利权)人：旭化成制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]