FXR受体调节剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种FXR受体调节剂及其制备方法和用途，属于药物化学领域。本发明专利技术的具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与FXR(即NR1H4)受体结合，并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂，进而能够应用于预防和治疗由FXR介导的疾病，例如慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，或者慢性乙型肝炎，或者胆囊结石，或者肝癌，或者结肠癌，或者肠道炎性疾病等。特别是其中，部分化合物，对FXR激动的EC

FXR receptor modulators, methods for their preparation and uses

The invention discloses a FXR receptor modulator, a preparation method and an application thereof, belonging to the field of medicinal chemistry. With the structure of the I type FXR receptor modulators of the invention or pharmaceutically acceptable salts or solvates or stereoisomers or prodrugs, and FXR (NR1H4) receptors and FXR receptors as agonists or partial agonists, which can be used in the prevention and treatment by FXR mediated diseases, such as chronic intrahepatic or extrahepatic cholestasis disease, liver fibrosis caused by chronic cholestatic disease or acute intrahepatic cholestasis disease, or chronic hepatitis B, or gallstones, or liver cancer or colon cancer, or inflammatory bowel disease. In particular, some of these compounds are excited against FXR by EC

【技术实现步骤摘要】
FXR受体调节剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种FXR受体调节剂及其制备方法和用途。
技术介绍
多细胞机体依赖于细胞和体室之间的高级信息传输机制，所传输的信息可以是高度复杂的，并且可以导致的改变涉及细胞分化、增殖或者再生的基因程序等。而传输所用信号(或激素)，通常为低分子量的分子，比如肽、脂肪酸或者胆固醇衍生物等。这些信号中有许多通过最终改变特定基因的转录来产生其效果。一组经深入研究过的调节细胞对各种信号应答的蛋白质，为己知的核受体的转录因子家族，以下经常称为"NR"。该"NR"组成员包括:甾类激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式维生素A酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇-衍生物、脂肪酸(及其他过氧化物酶体增值物)受体；以及所谓的孤儿受体Corphanreceptors)，该孤儿受体指结构类似于该组其他成员的蛋白质，但是对其没有己知的配体。孤儿受体可能提示细胞中有未知的信号通道，或者可能是不需要配体激活就可以起作用的核受体。CD.Mangelsdorf等人发现，用这些孤儿受体中的一些进行的转录激活，可能在缺乏外源配体的情况下和/或通过起源自细胞表面的信号转导途径发生(Thenuclearreceptorsuperfamily:theseconddecade",Cell1995,83(6),835-839；REvans"Thenuclearreceptorsuperfamily:arosettastoneforphysiology",Mol.Endocrinol.2005,19(6),1429-1438)。通常，在NR中已经限定了三个功能区域，氨基末端区域被认为是具有一些调节功能的区域。DNA结合区域(以下简称为"DBD")，通常包括两个锌指单元，并且识别在应答基因的启动子中的特定激素应答元件(以下简称为"HRE")。在"DBD"中的特定氨基酸残基已经被DNA序列结合特异性(M.Schena,"Mammalianglucocorticoidreceptorderivativesenhancetranscriptioninyeast",Science1988，241(4868)，965-967)。配体结合区域(以下简称为"LBD")，位于己知NR的竣基末端区域。在没有激素的情况下，LBD显示出会干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致在NR中的构象变化并由此开启了这种干扰(A.Brzozowski等，"Molecularbasisofagonismandantagonismintheoestrogenreceptor",Nature1997,389(6652),753-758)。像甾类激素的核受体调节剂，通常是通过结合到细胞内受体上并形成核受体-配体复合物来影响特定细胞的生长与功能。然后核受体-激素复合物与特定基因的控制区域内的激素应答元件(HRE)发生相互作用，从而改变特定的基因表达(A.Aranda,A.Pascual,"Nuclearhormonereceptorsandgeneexpression",Physiol.Rev.2001,81(3)，1269-1304)。法尼酯X受体α(以下当指的是人类受体时也经常称为NR1H4)是一种原型2型核受体，其在以杂二聚体方式和法尼酶X受体一起结合到靶基因的启动子区域时激活基因(B.Forman等，"Identificationofanuclearreceptorthatisactivatedbyfamesolmetabolites"，Cell1995,81(5，687-693)。NR1H4的相关生理性配体为胆汁酸(D.Parks等，"Bileacids:naturalligandsforanorphannuclearreceptor",Science1999,284(5418),1365-1368；M.Makishima等，"Identificationofanuclearreceptorforbileacids",Science1999,284(5418),1362-1365)，其中活性最好的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，它参与调节胆汁酸体内平衡的几种基因的表达。法尼醇及其衍生物，一起被称为法尼酯，最初描述为在高浓度时激活鼠类直向同源物，但是他们没有激活人类或者鼠类受体的作用。FXR(即NR1H4受体)在肝、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾中表达。除了控制细胞内的基因表达外，FXR似乎也参与旁分泌和内分泌通信(J.Holt等，"Definitionofanovelgrowthfactor-dependentsignalcascadeforthesuppressionofbileacidbiosynthesis",GenesDev.2003,17(13),1581-91；T.Inagaki等，"Fibroblastgrowthfactor15functionsasanenterohepaticsignaltoregulatebileacidhomeostasis",CellMetab.2005,2(4),217-225)。有一篇论文提出了FXR激活后，通过向上调整巨噬细胞中的溶酶体命运/存活因子(lysosomalfate/survivalfactor)Taco-2来对例如细菌或者原生动物寄生虫的感染有机体的存活产生直接影响(P.Anand等，"DownregulationofTACOgenetranscriptionrestrictsmycobacterialentry/survivalwithinhumanmacrophages",FEMSMicrobiol.Lett.2005,250(1),137-144)。这为FXR作为治疗例如肺结核、麻风病、利什曼虫病、美洲锥虫病(ChagasDisease)等的细胞内细菌性或者寄生虫性感染的药物靶标提供了依据。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种FXR受体调节剂，能够与FXR(即NR1H4)受体结合并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：其中：A选自：C或N；P选自：C、N或O；Q选自：C、N或O；M选自：C或N；R1选自：氢、1～5个R2取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R2取代或未取代的C3～C6环烷基、1～5个R2取代或未取代的杂环基、1～5个R2取代或未取代的芳基、1～5个R2取代或未取代的杂芳环基；Ar1选自：1～5个R6取代或未取代的C5～10芳基，1～5个R6取代或未取代的C5～10杂芳基；X选自以下取代基：c选自：0、1、2或3；d选自：0、1、2或3；e选自：0、1、2或3；f选自：0、1、2或3；m选自：1或2；R3独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷氧基、1～5个R7取代或未取代的C3～C6环烷基；并且两个独立地取代基R3可以与和它们连接的原子一起形成3～6元碳环、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
1.具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：其中：A选自：C或N；P选自：C、N或O；Q选自：C、N或O；M选自：C或N；R1选自：氢、1～5个R2取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R2取代或未取代的C3～C6环烷基、1～5个R2取代或未取代的杂环基、1～5个R2取代或未取代的芳基、1～5个R2取代或未取代的杂芳环基；Ar1选自：1～5个R6取代或未取代的C5～10芳基，1～5个R6取代或未取代的C5～10杂芳基；X选自以下取代基：c选自：0、1、2或3；d选自：0、1、2或3；e选自：0、1、2或3；f选自：0、1、2或3；m选自：1或2；R3独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷氧基、1～5个R7取代或未取代的C3～C6环烷基；并且两个独立地取代基R3可以与和它们连接的原子一起形成3～6元碳环、芳基、杂芳基或者杂环；Ar2选自：1～3个R8取代或未取代的苯基、1～3个R8取代或未取代的萘基、1～3个R8取代或未取代的C5～C10单环或双环杂芳基；R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、酰胺基、磺胺基、酯基、氰基、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、N(CH3)2；Y选自：COOR4、CONR4R5、C(O)NHSO2R4、SO2NHC(O)R4、或经由C原子连接到Ar2的四氮唑；R4、R5独立地任选自：氢、金属离子、1～5个R9取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R9取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R9取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R9取代或未取代的C3～C6环烷基；R2、R6、R7、R9独立地任选自：氢、卤素、氰基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、酯基、硝基、C1～C3烷基、C1～C3单卤代或多卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3单卤代或多卤代烷氧基、被1～3个氟原子取代或未取代的C3～5环烷基。2.根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，A选自：C；P选自：N；Q选自：O；M选自：C。3.根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，Ar2选自以下基团：R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。4.根据权利要求1-3任一项所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，X选自以下取代基：其中：c、d、e、f、R3如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，邹晴安，陈延维，刘劲松，
申请(专利权)人：广州市恒诺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44