本发明专利技术公开了结构通式（I）所示的基于多烯紫杉醇侧链2′‑衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物，其中X为N或O，R为H或乙酰基，R′为H、硝基、腈基、甲氧基或卤素基。本发明专利技术以10‑去乙酰基巴卡亭为原料，经保护7‑OH和10‑OH后，在缩合剂DCC和DMAP存在下，与保护了3′‑NHBoc和2′‑OH的苯基异丝氨酸（侧链）缩合，再在DCC和DMAP的存在下，与取代苯基异噁唑羧酸或取代苯基噁二唑甲羧酸酯化，最后脱去保护基即得，所得化合物对于肿瘤细胞具有较高活性。
With the application of antitumor new taxane docetaxel side chain 2 'derived compound and its synthesis method
The invention discloses a structure of formula (I) shown in the docetaxel side chain model based on 2 'taxane derived antitumor compounds, wherein X is N or O, R is H or acetyl, R' H, nitrile, nitro, methoxy or halogen radicals. The invention takes 10 deacetylbaccatin as raw materials, the protection of 7 OH and 10 after OH, in the presence of coupling agents DCC and DMAP, and protect the 3 'NHBoc and 2' OH phenylisoserine (side chain) condensation, again in the presence of DMAP and DCC, and substituted phenyl isoxazole substituted phenyl pyrazole carboxylic acid or carboxylic acid methyl esterification evil two, finally removing the protecting group to obtain income, compounds with higher activity for tumor cells.
【技术实现步骤摘要】
多烯紫杉醇侧链2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用
本专利技术涉及一类多烯紫杉醇侧链2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用，属于医药卫生领域。
技术介绍
癌症已成为继心脑血管疾病之后人类的第二大致死疾病，同时随着环境的恶化以及人口老龄化，这一问题会更加突出。在我国，情况也不容乐观，2013年发布的中国肿瘤登记年报称，全国范围内癌症发病形势十分严峻，发病率与死亡率均呈持续上升趋势。预计到2020年，中国每年癌症患病总数将达660万，死亡总数将达300万左石。因此，全球范围内，抗肿瘤药物将具有很大的市场需求。据IMS数据统计，自2007年超越降血脂药物后，抗肿瘤药物一直是全球医药市场的领头羊。事实证明，天然产物是最具潜力的抗肿瘤药物源泉。在过去的二十多年间，有63%的抗肿瘤药物直接或间接来源于天然产物。作为天然产物家族中的重要一员，紫杉醇及其半合成产物多烯紫杉醇无疑是最成功也最具代表性的抗肿瘤药物。1966年，紫杉醇首次被Wall和Wani从太平洋红豆杉树皮中提取得到，并将其命名为Taxol。因其良好的抗肿瘤活性和独特的机理，紫杉醇在1992年被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌，两年后又被批准用于治疗转移性乳腺癌。直到目前，紫杉醇和多烯紫杉醇已被证实是最为有效的抗肿瘤药物，在临床上被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、与AIDS相关的卡波剂氏肉瘤、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、脑瘤、喉癌、宫颈癌以及子宫内膜癌等多种类型癌症的治疗。随着研究的深入，其临床适应症必将会进一步扩大。尽管紫杉醇和多烯紫杉醇是非常重要的抗肿瘤药物，但是，由于水溶性差及其在化疗过程中肿瘤细胞自身发展的多药耐药问题（MDR）而限制了他们在临床上的广泛运用。为了解决肿瘤细胞耐药的问题，扩大紫杉醇和多烯紫杉醇在临床上的应用。同时，为了获得具有选择性的高活性紫杉醇衍生物，就需要对其结构进行改造。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得、合成简便、具有抗肿瘤活性的多烯紫杉醇侧链2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法。本专利技术的实现过程如下：结构通式（I）所示的化合物，X为N或O；R为H或乙酰基；R′为H、硝基、腈基、甲氧基或卤素基。结构通式（I）所示化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）以天然产物10-去乙酰基巴卡亭（10-DAB）为原料进行10-OH乙酰化，接着用三氯乙氧基甲酰氯（TrocCl）保护7-OH；（2）用2,2-二甲氧基丙酮或对甲基苯甲醛保护苯基异丝氨酸的2′-OH和3′-NHBoc；（3）在DCC和DMAP存在下，（1）和（2）的产物进行偶联反应；（4）在酸性介质中脱去侧链保护基；（5）在缩水剂存在下，使用取代苯基异噁唑羧酸或取代苯基噁二唑羧酸与侧链2′-OH进行酯化反应；（6）脱去巴卡亭环上的羟基保护基。具体地说，含7-OH和10-OH紫杉烷类化合物的合成方法，首先用保护基保护10-DAB中的7-OH和10-OH。多烯紫杉醇侧链2′-衍生的新型紫杉烷12的合成路线如下式所示。本专利技术中所使用的芳基异噁唑羧酸和芳基噁二唑羧酸的结构如下式所示。部分典型的含多烯紫杉醇骨架的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物的结构如下式所示。根据构效关系，C13侧链C2′-OH对保持多烯紫杉醇的抗肿瘤活性具有重要意义，取代或脱去OH活性会显著降低甚至消失，但酰化后不会失去活性，因为在细胞内可以经过内源酯酶水解释放出活性的多烯紫杉醇。因此，在保证多烯紫杉醇活性部位不变的前提下，专利技术人将一些含有芳基异噁唑或芳基噁二唑骨架的小分子通过酯化偶联键合在C2′-OH得到C2′-芳基异噁唑和C2′-芳基噁二唑多烯紫杉醇衍生物，在细胞内经水解释放出活性成分。专利技术人预期通过这样的协同作用，可以提高抗肿瘤活性，或者提高多药耐药肿瘤细胞株的敏感性。基于此，专利技术人设计合成了一系列芳基异噁唑-多烯紫杉醇和芳基噁二唑多烯紫杉醇衍生物，并在体外通过MTT方法评估其对不同肿瘤细胞和对耐药细胞的细胞毒性。苯基异丝氨酸甲酯5选择性保护后得6，化合物6中的亚胺基和羟基在偶联之前需要保护，可以选择以下几种保护基：对甲氧基苯甲醛、2,2-二甲氧基丙烷、1,3-二氯丙酮和1,1-二氯丙酮等。2,2-二甲氧基丙烷结构虽然简单，但专利技术人发现在后面脱保护过程中选用的脱保护条件也可以使Boc部分脱掉；1,3-二氯丙酮和1,1-二氯丙酮则属于毒性较大的试剂；而对甲氧基苯甲醛原料易得，价格低廉，同时脱保护时条件温和。因此，专利技术人选用对甲氧基苯甲醛作为保护基，可以高产率地得到保护产物7，水解后定量地得到苯基噁唑啉羧酸8，后者在DCC和DMAP的存在下，于18-52℃与2（Scheme1）进行脱水缩合，几乎定量地得到化合物9。在TsOH的存在下，脱去9中侧链的对甲氧基苯甲醛保护基，生成化合物10。接下来，10再与芳基异噁唑羧酸在DCC和DMAP存在下缩合得到化合物11。最后，11用锌粉还原除去保护基Troc，得到2′-衍生的新型紫杉烷抗肿瘤化合物12。含7-OH和10-乙酰化紫杉烷的合成如下式所示，在催化剂存在下，用酰化试剂可以选择性地使10-DAB的10-OH酰化得到产物13，产率几乎是定量的。因为催化剂可与C9和C10的两个氧原子螯合，使C10-OH活化，故优先被酰化。接着用TrocCl保护13的7-OH，通过偶联反应和脱保护基等步骤，其过程与合成2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物12（Scheme2）基本相同，只是得到的最终产物是2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物18而不是12。本专利技术的设计思路是在保持多烯紫杉醇整体骨架包括C13侧链的(2′R,3′S)立体构型不变的情况下，通过酯化作用在C2′-OH位引入这两种生物活性的小分子片段得到一系列新的紫杉烷衍生物，并在体外通过MTT方法评估其对不同肿瘤细胞（正常的和耐药株）的抗增殖活性，筛选出具有较高活性的紫杉烷衍生物做为候选药物。具体实施方式实施例17,10-diTroc-巴卡亭2的合成于63-95℃条件下，将三氯乙氧基羰酰氯（TrocCl）20.5mmol缓慢滴加到用吡啶溶解的10-DAB（10mmol）1中，磁力搅拌，TLC（石油醚-AcOEt）监测反应完全后将反应液冷却至室温并减压除去吡啶，剩余物用AcOEt/H2O溶解稀释后用HCl调溶液pH为中性。溶液静置分层，分出有机相，水相用AcOEt萃取，合并有机相并依次用H2O、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥，经减压除去溶剂得粗品，经柱层析得到7,10-diTroc-巴卡亭2，产率：87.4%，m.p.233.1-234.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,2H),6.40(s,1H),5.73–5.55(m,2H),5.05(d,J=12.0Hz,1H),5.00(d,J=9.2Hz,1H),4.82(dd,J=9.6,2H),4.63(dd,J=9.6,2H),4.34(d,J=8.4Hz,1H),4.17(d,J=8.4Hz,1H),4.03(d,J=6.8Hz,1H),3.54–3.46(m,1H),2.72–2.59(m,1H),2.本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构通式（I）所示的化合物，
【技术特征摘要】
1.结构通式（I）所示的化合物，X为N或O；R为H或乙酰基；R′为H、硝基、腈基、甲氧基或卤素基。2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：或（1）以天然产物10-去乙酰基巴卡亭为原料进行10-OH乙酰化，接着用三氯乙氧基甲酰氯保护7-OH；（2）用2,2-二甲氧基丙酮...
【专利技术属性】
技术研发人员：张秀荣，张生勇，陈明，金瑛，梁承武，昌盛，李晓晔，刘雪英，陈卫平，关韶宇，
申请(专利权)人：吉林医药学院，中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。