一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法。本发明专利技术将PEG修饰在索马鲁肽上或修饰在壳聚糖上，当PEG修饰索马鲁肽时，壳聚糖为载体；而当PEG修饰壳聚糖时，PEG修饰的壳聚糖为载体。本发明专利技术将药物与载体共同制备成为口服微粒制剂。本发明专利技术制得的微粒的包封率可达80％以上、粒径分布均匀、粒径在100nm～1μm，zeta电位较高，为35～41。释药稳定，持续释药时间长达30天。

An oral preparation of oral administration of equine oral peptide and preparation method thereof

The invention relates to the technical field of a pharmaceutical preparation, in particular to an oral preparation of an oral administration of an oral administration of equine oral administration of a peptide and a process for the preparation thereof. The invention modifies or modifies the PEG onto chitosan, and chitosan is used as carrier when the PEG is modified; while the chitosan modified with PEG is used as a carrier when the chitosan is modified with PEG. The invention is prepared by combining the medicine with the carrier to become an oral microparticle preparation. The encapsulation efficiency of the particles prepared by the invention can reach more than 80%, and the particle size distribution is even, and the particle size is between 100nm to 1 mu m, and the zeta potential is higher, which is 35~41. Stable release, sustained release time of up to 30 days.

【技术实现步骤摘要】
一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法。
技术介绍
近年来，作为严重影响人类健康和生活质量的慢性非传染性疾病，糖尿病及其并发症已经成为全球关注的健康问题，使得各国政府都给予糖尿病治疗药物研发极大的关注。而对于众多的药品生产企业而言，早日攻克糖尿病，不仅是其所负社会责任之所系，也是巨额经济效益之所趋。糖尿病患病率增速很快，并呈现年轻化趋势，其中一个重要原因是不健康的生活方式所导致的肥胖所引起的。II型糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，目前认为肥胖是糖尿病的主要危险因素。从临床看，肥胖的II型糖尿病患者具有高血糖、高血脂、高血压等三高特征，在诱发糖尿病的各种复杂因素中，肥胖是最危险的信号，要防治糖尿病，就必须要控制体重。索马鲁肽(索马鲁肽)是一款新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，索马鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，具有明显的减肥效果。该药由诺和诺德研制开发，目前处于临床开发阶段。目前，索马鲁肽药物的剂型有两种，分别为注射液和口服剂，注射液为每周皮下注射一次，这对于需要长期治疗甚至终身治疗的糖尿病患者来说是个痛苦，不仅顺应性差，还容易导致感染，给患者带来身体和心理上的负担。因此，诺和诺德正在开发索马鲁肽口服片剂，每日口服一次。但是，从结构上看，Semeglutide是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib，34位的Lys替换成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链，可见，Semeglutide的结构内存在较长的脂肪链，疏水性增加，口服给药的缓释效果和难以得到保证。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法，该制剂粒径小，缓释效果好，包封率高。本专利技术提供的索马鲁肽的口服微粒制剂由索马鲁肽、PEG、壳聚糖、离子诱导剂和冻干保护剂制得；其中，PEG修饰索马鲁肽或修饰壳聚糖。聚乙二醇(PEG)的毒性小、无抗原性、具有良好的两亲性，生物相容性已获FDA认可，聚乙二醇化修饰技术通过共价键，将聚乙二醇与被修饰药物偶联，改善药物的理化性质和生物学活性。本专利技术将PEG修饰在索马鲁肽上或修饰在壳聚糖上，当PEG修饰索马鲁肽时，壳聚糖为载体；而当PEG修饰壳聚糖时，PEG修饰的壳聚糖为载体。本专利技术将药物与载体共同制备成为口服微粒制剂，从而使本专利技术制备的长效口服微粒制剂，粒径小，缓释效果好，包封率高。在本专利技术中，PEG修饰在索马鲁肽上或修饰在壳聚糖上，不同接枝率的PEG影响药物微粒给药的吸收促进作用。接枝率不合适，药物微粒容易发生聚集发生沉淀，突释释放的药量也增加；而适宜的接枝率则能使药物更易保留于微粒中，因此，为了本专利技术得到更好的效果，PEG修饰的索马鲁肽的接枝率为0.5％～30％；PEG修饰的壳聚糖的接枝率为0.5％～30％。作为优选，PEG修饰的索马鲁肽的接枝率为3％～20％；PEG修饰的壳聚糖的接枝率为3％～20％。优选的，PEG修饰的索马鲁肽的接枝率为3％～10％；PEG修饰的壳聚糖的接枝率为3％～10％。在本专利技术中，壳聚糖为N-三甲基壳聚糖、羧甲基壳聚糖或L-半胱氨基酸-壳聚糖。本专利技术利用无毒副作用的离子诱导剂对壳聚糖进行离子诱导凝胶化，带有阴离子的离子诱导剂在适宜的条件下与壳聚糖的伯氨基的阳离子交联，把药物包裹在其中形成载药微粒。在本专利技术中，离子诱导剂为TPP或海藻酸钠。在本专利技术中，离子诱导剂的质量分数0.05％～2％，优选的，离子诱导剂的质量分数为0.5％～1％。保护剂能够在冷冻干燥过程及冻干后储存阶段保护药物药效的成分。在本专利技术中，冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖或海藻糖。优选的，冻干保护剂为甘露醇。本专利技术中，冻干保护剂的质量分数为1％～10％；优选的，冻干保护剂的质量分数为3％～5％。索马鲁肽的脂肪链长，疏水性大，索马鲁肽经过PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后，索马鲁肽不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果，同时，用PEG修饰索马鲁肽后，天然构象产生一定的刚性，不易伸展失活，减少了分子内部基团的热震荡，增加了药物的稳定性。索马鲁肽修饰PEG，则壳聚糖为载体，载体的质量分数为0.1％～5％；优选的，载体的质量分数为1％～3％。载体与离子诱导剂的质量比是制备和影响药物微粒特征的主要影响因素，载体浓度增加和二者的质量比降低会导致微粒粒径增大，载体浓度增加微粒的Zeta电位增高，为了得到均匀、分散性好的药物微粒，作为优选，载体与离子诱导剂的质量比为(3：1)～(12：1)；优选的，载体与离子诱导剂的质量比为(3：1)～(6：1)。在本专利技术中，PEG修饰的索马鲁肽的制备方法为：以醋酸为溶剂将索马鲁肽在EDC和NHS存在条件下活化后，与PEG混合反应，制得PEG修饰的索马鲁肽。作为优选，EDC与NHS的质量比为1：1。活化的条件为搅拌。作为优选，活化的时间为1h。作为优选，索马鲁肽与PEG的摩尔比为1：1。与PEG混合反应的条件为震荡反应。作为优选，反应的温度为30℃，反应时间为24小时。制得PEG修饰的索马鲁肽后，经过透析、冷冻干燥，获得PEG修饰的索马鲁肽粉末。作为优选，透析的渗透膜的孔径为2.5nm，透析时间为5天。本专利技术提供的索马鲁肽的口服微粒制剂中包括壳聚糖、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的索马鲁肽，所述壳聚糖、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的索马鲁肽的质量比为(0.15～12)：(0.05～1)：(0.1～5)：10。作为优选，所述壳聚糖、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的索马鲁肽的质量比为(0.1～15)：(0.05～5)：(0.03～5)：100。在一些实施例中，本专利技术提供的索马鲁肽的口服微粒制剂中包括N-三甲基壳聚糖、TPP、甘露醇和PEG修饰的索马鲁肽。在此实施例中，N-三甲基壳聚糖、TPP、甘露醇和PEG修饰的索马鲁肽的质量比为2.5：0.5：5：100。在一些实施例中，本专利技术提供的索马鲁肽的口服微粒制剂中包括羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、蔗糖和PEG修饰的索马鲁肽。在此实施例中，羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、蔗糖和PEG修饰的索马鲁肽的质量比为5：0.1：3：200。在一些实施例中，本专利技术提供的索马鲁肽的口服微粒制剂中包括L-半胱氨基酸-壳聚糖、TPP、乳糖、PEG修饰的索马鲁肽。在此实施例中，L-半胱氨基酸-壳聚糖、TPP、乳糖、PEG修饰的索马鲁肽的质量比为10：0.5：10：100。在一些实施例中，本专利技术提供的索马鲁肽的口服微粒制剂中包括L-半胱氨基酸-壳聚糖、海藻酸钠、PEG修饰的索马鲁肽。在此实施例中，L-半胱氨基酸-壳聚糖、海藻酸钠、PEG修饰的索马鲁肽的质量比为15：0.5：5：100。本专利技术所述的壳聚糖为壳聚糖或壳聚糖的衍生物，是天然甲壳素的N-脱乙酰衍生物，具有良好的组织相容性和体内可降解性，无毒。本专利技术在壳聚糖中引入亲水性的基团，合成PEG与壳聚糖的接枝共聚物，制备获得PEG修饰的壳聚糖，破坏了壳聚糖分子链排列的规整性，削本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种索马鲁肽的口服微粒制剂，其特征在于，由索马鲁肽、PEG、壳聚糖、离子诱导剂和冻干保护剂制得；其中，PEG修饰索马鲁肽或修饰壳聚糖。

【技术特征摘要】
1.一种索马鲁肽的口服微粒制剂，其特征在于，由索马鲁肽、PEG、壳聚糖、离子诱导剂和冻干保护剂制得；其中，PEG修饰索马鲁肽或修饰壳聚糖。2.根据权利要求1所述的口服微粒制剂，其特征在于，PEG修饰的索马鲁肽的接枝率为0.5％～30％；PEG修饰的壳聚糖的接枝率为0.5％～30％。3.根据权利要求1所述的口服微粒制剂，其特征在于，其中包括壳聚糖、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的索马鲁肽，所述壳聚糖、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的索马鲁肽的质量比为(0.15～12)：(0.05～1)：(0.1～5)：10。4.根据权利要求1～3任一项所述的口服微粒制剂，其特征在于，所述PEG修饰的索马鲁肽的制备方法为：以醋酸为溶剂将索马鲁肽在EDC和NHS存在条件下活化后，与PEG混合反应，制得PEG修饰的索马鲁肽。5.根据权利要求1所述的口服微粒制剂，其特征在于，其中包括索马鲁肽、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的壳聚糖，所述索马鲁肽、离子诱导剂、冻干保护剂和PEG修饰的壳聚糖的质量比为10：(0.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐春莲，颜携国，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44