制备聚合物的方法技术

公开了一种制备在ω－端具有游离羧基的可生物降解聚合物的方法，特征在于：在羧基被保护起来的羟基单羧酸衍生物或两个羧酸被保护起来的羟基二羧酸衍生物的存在下，把环酯化合物进行聚合反应，然后把如此得到的在ω－端具有被保护起来的羧基的聚合物进行脱保护反应。使用上述方法可容易控制目标可生物降解聚合物的分子量和其中游离羧基的量，从而有效地制备具有高纯度且几乎没有被其中残余的催化剂污染的聚合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的可生物降解聚合物的制备方法。
技术介绍
EP-A-0839525公开了一种由生理活性肽或其盐和可生物降解聚合物组成的持续释放制剂，和其制备方法，在该公开内容中所述的可生物降解聚合物通过把由已知开环聚合法制备的可生物降解聚合物进行水解方法来制备，该水解方法本身是已知的。开环聚合法通过加热时添加催化剂来使用乳酸的环状二聚体，该方法介绍在J.H.R Woodland等人的药物化学杂志(J.Med.Chem.)，第16卷，897页(1973)。另外，从环状二酯化合物如环二酯或糖脂开始用催化剂来进行的方法介绍在生物材料和生物工程百科全书，A部分材料，卷2，Marcel Dekker，Inc.(1995)。另外，通过聚合柠檬酸三苄基酯和环二酯通过柠檬酸来把一个聚交酯和三个右旋糖酐结合在一起的嵌段共聚物的制备方法也介绍在WO95/03356中。由于由上述已知开环聚合方法制备的聚合物不总是在生成的聚合物的ω端具有游离的羧基，因此难以有效地把生理活性物质加入到持续释放的制剂中。另外，在原材料加入阶段难以调节目标可生物降解聚合物的分子量。因此，有必要开发一种有效地把生理活性物质加入到持续释放的制剂中并容易调节目标可生物降解聚合物的分子量的制备可生理降解聚合物的方法。另外，也有必要开发一种适宜于用在至少约6个月或更长的长时间内持续释放生理活性物质的持续释放制剂中的可生物降解聚合物的制备方法。
技术实现思路
通过深入研究，结果解决了上述问题，本专利技术人发现了一种制备在ω-端具有游离羧基的可生物降解聚合物的方法，包括在羧基被保护起来的羟基单羧酸衍生物或羧酸基被保护起来的羟基二羧酸衍生物的存在下把环酯化合物进行聚合反应，并把生成的在ω-端具有被保护起来的羧基的聚合物进行脱保护反应。本专利技术人进行了进一步研究，由此，完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下面内容(1)一种制备在ω-端具有游离羧基的可生物降解聚合物的方法，包括在羧基被保护起来的羟基单羧酸衍生物或两个羧酸被保护起来的羟基二羧酸衍生物的存在下把环酯化合物进行聚合反应，和，把生成的在ω-端具有被保护起来的羧基的聚合物进行脱保护反应；(2)(1)中所述的方法，其中羧基被保护的羟基单羧酸衍生物是羧基被保护的乙醇酸，羧基被保护的L-乳酸、羧基被保护的D-乳酸或羧基被保护的DL-乳酸；(3)(1)中所述的方法，其中羧基被保护的羟基单羧酸的保护基是叔丁基或苄基；(4)(1)中所述的方法，其中羧基被保护的羟基二羧酸衍生物是丙醇二酸二苄酯或2-羟乙基丙二酸二-叔-丁酯；(5)(1)中所述的制备方法，其中环酯化合物是环单酯化合物或环双酯化合物；(6)(1)中所述的制备方法，其中脱保护反应是酸解反应；(7)一种制备在ω-端具有游离羧基的可生物降解聚合物的方法，包括在羧基被保护起来的羟基单羧酸衍生物的存在下把环酯化合物进行聚合反应，和，把生成的在ω-端具有被保护起来的羧基的聚合物进行脱保护反应；(8)(7)中所述的方法，其中在脱保护反应后进行酸水解反应；(9)(1)或(7)中所述的方法，其中可生物降解聚合物是用在至少约6个月长时间内持续释放生理活性物质的持续释放制剂中的可生物降解聚合物；(10)由(1)或(7)中所述的方法制备的可生物降解聚合物；(11)包括(10)中所述的可生物降解聚合物的持续释放制剂；(12)(11)中所述的持续释放制剂，还包括生理活性物质；和(13)(12)中所述的持续释放制剂，其中生理活性物质是LH-RH衍生物或其盐。实施本专利技术的最佳实施方案对用在本专利技术的生理活性物质没有特别限制，只要药理学上可用；它可以是非肽化合物或肽化合物。非肽化合物的例子包括激动剂、拮抗剂和具有酶抑制作用的化合物。另外，肽化合物的例子优选包括分子量为约300-约400,000、优选为约400-约30,000、更优选为约500-约25,000、特别优选为约500-约20,000的生理活性肽。生理活性肽的例子包括促黄体生成激素释放激素(LH-RH)、胰岛素、促生长素抑制素、生长激素、生长激素释放激素(GH-RH)、催乳激素、红细胞生成素、肾上腺皮质激素、促黑激素、甲状腺激素释放激素、甲状腺刺激激素、促黄体生成激素、促卵泡成熟激素、后叶加压素、催产素、降钙素、胃泌素、促胰液素、促胰酶素、cholestokinin、血管紧张素、人胎盘生乳素、人类绒毛膜促性腺激素、脑啡肽、内啡肽、kyotorphin、增免疫苏精肽、胸腺生成素、胸腺素、thymosthymlin、胸腺体液因子、血清胸腺因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、胃动素、强啡肽、铃蟾肽、神经降压素、caerulein、缓激肽、心钠素、神经生长因子、细胞生长因子、神经营养因子和具有内丝氨酸拮抗作用的肽、其衍生物和其片段或其片段的衍生物。用于本专利技术的生理活性肽本身可是药物可接受的盐。在生理活性肽具有如氨基的碱性基团的情况中，这些盐的例子包括无机酸(如碳酸、酸式碳酸、氢氯酸、硫酸、硝酸和硼酸)和有机酸(如琥珀酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸)的盐。在生理活性肽具有如羧基的酸性基团的情况中，这些盐的例子包括无机碱(如碱金属如钠和钾、碱土金属如钙和镁)和有机碱(如有机胺如三乙胺和碱性氨基酸如精氨酸)的盐。另外，生理活性肽可形成金属复合物(如铜复合物或锌复合物)。上述生理活性肽的优选例子是LH-RH衍生物，其例子包括有效用于避孕和抗性激素依赖疾病如前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、青春期早熟和乳房癌的LH-RH衍生物及其盐。LH-RH衍生物或其盐的具体例子包括例如在Treatment with GnRHAnalogsControversies and Perspectives(The Parthenon Publishing Group Ltd.，1996)，JP 3-503165 A，JP 3-101695，JP 7-97334A和JP 8-259460A中所述的肽。LH-RH衍生物的例子还包括LH-RH激动剂和LH-RH拮抗剂。LH-RH拮抗剂的优选例子是由通式(I)表示的生理活性肽或其盐X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2(其中，X表示N(4H2-糠酰)Gly或NAc，A表示选自NMeTyr，Tyr，Aph(Atz)和NMeAph(Atz)的残基，B表示选自DLys(Nic)，DCit，DLys(AzaglyNic)，DLys(AzaglyFur)，DhArg(Et2)，DAph(Atz)和DhCi的残基，C表示Lys(Nisp)，Arg或Arg(Et2))。使用的LH-RH激动剂的优选例子是由通式(II)表示的生理活性肽或其盐5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z(其中，Y表示选自DLeu，DAla，DTrp，DSer(tBu)，D2Nal和DHis(ImBzl)的残基，Z表示NH-C2H5或Gly-NH2)。特别地，优选其中Y是DLeu、Z是NH-C2H5的肽(即由5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5表示的肽，特别是其乙酸盐)。这些肽可用前述参考文献或专利中所述的方法、或根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备在ω－端具有游离羧基的可生物降解聚合物的方法，包括： 在羧基被保护起来的羟基单羧酸衍生物或两个羧基被保护起来的羟基二羧酸衍生物的存在下，把环酯化合物进行聚合反应，和， 把所得的在ω－端具有被保护起来的羧基的聚合物进行脱保护反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：畑善夫，猪狩康孝，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]