多元环糊精聚合物的制备及其在CE手性分析中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种多元环糊精聚合物的制备方法，采用将不同衍生化环糊精聚合在一起制备得到二元γ‑环糊精聚合物磺丙基醚‑γ‑环糊精聚合物、羧甲基‑γ‑环糊精聚合物以及磺丙基醚‑α,β,γ‑环糊精聚合物或羧甲基‑α,β,γ‑环糊精聚合物。将这些环糊精聚合物作为手性拆分剂添加入电泳缓冲液中分离手性药物以获得更广泛的分离应用。多元环糊精聚合物手性拆分剂可以用透析的方法进行回收再利用。通过对分离条件进行优化，包括环糊精聚合物的浓度、缓冲液pH、分离电压以及有机添加剂等，使得随机选择的手性药物达到了基线分离。本发明专利技术有利于在将来工业生产中经过简单的尝试确定未知化合物的分离分析方法，为实际生产节省时间和精力，降低成本。

Preparation of polybasic cyclodextrin polymer and its application in chiral analysis of CE

The invention discloses a preparation method of multiple cyclodextrin polymer, the polymerization of different derivatization of cyclodextrin together prepared two yuan gamma cyclodextrin polymer methyl propyl ether gamma cyclodextrin polymers, Suo Jiaji gamma cyclodextrin polymers and methyl propyl ether alpha, beta, gamma ring cyclodextrin polymer or carboxymethyl alpha, beta, gamma cyclodextrin polymer. These cyclodextrin polymers were used as chiral resolution agents and added into the electrophoretic buffer to separate chiral drugs to obtain wider separation applications. The chiral separation agent of polybasic cyclodextrin polymer can be recovered and utilized by dialysis. By optimizing the separation conditions, including cyclodextrin polymer concentration, buffer pH, separation voltage, and organic additives, the chiral drugs were randomly separated from baseline. The invention is beneficial to determine the separation and analysis methods of unknown compounds in the future industrial production by simple attempt, thereby saving time and energy for actual production and reducing cost.

【技术实现步骤摘要】
多元环糊精聚合物的制备及其在CE手性分析中的应用
本专利技术涉及二元或多元环糊精聚合物类手性拆分剂的合成及其在毛细管电泳手性分析中的应用。
技术介绍
毛细管电泳技术(CE)与高效液相色谱、气相色谱等技术相比，具有高效、快速、样品量少、选择性高、分离模式多样及易于实现自动化等优势，被广泛应用于手性分离领域。对于CE手性分离，利用手性拆分剂来构建立体选择性环境是实现对映体区分的关键。手性拆分剂的种类很多，其中，环糊精及其衍生物是应用最为广泛的一类手性拆分剂。天然环糊精及其中性衍生物，虽已成功分离了一些手性化合物，但是其溶解度低和难以拆分中性对映体等缺点限制了其实际应用。带电环糊精衍生物因具有自身电泳淌度而能将中性对映体分离，同时因其还能带相反电荷的分析物产生静电作用，往往表现出卓越的手性拆分能力。因此，对环糊精进行衍生化不仅可以提高选择性，还可以扩大手性分离范围。在目前已经合成并使用过的环糊精衍生物中，磺酸化环糊精以其优异的对映体拆分能力及普适性而倍受青睐。磺酸化环糊精与其它衍生化环糊精一样，结构上羟基的取代度和取代位置对其手性识别能力影响较大。对磺酸化环糊精而言，取代度不同会造成荷质比的不同，进而影响其在电泳中的迁移速率，对手性药物的分离产生不利的影响，如重现性差、柱效和分离度低等。陈福泰等人(ChenFA,EvangelistaRA.Applicationsofhighlysulfatedcyclodextrinsforenantiomericseparationbycapillaryelectrophoresis.JChinChemSoc46,847-860(1999).)(ChenFA,ShenG,EvangelistaRA.Characterizationofhighlysulfatedcyclodextrins.JChromatogrA924,523-532(2001).)合成高取代度的磺酸化环糊精，但是从其取代度测试中还是可以看出，有一些取代度低的环糊精分子混在最终产物中。GyulaVigh团队(ZhuW,VighG.Afamilyofsingle-Isomer,sulfatedγ-cyclodextrinchiralresolvingagentsforcapillaryelectrophoresis.1.Octakis(2,3-diacetyl-6-sulfato)-γ-cyclodextrin.AnalChem72,310-317(2000).)(BusbyMB,LimP,VighG.Synthesis,analyticalcharacterizationanduseofoctakis(2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo)-γ-cyclodextrin,anovel,single-isomer,chiralresolvingagentinlow-pHbackgroundelectrolytes,Electrophoresis24,351-362(2003).)在制备单取代环糊精上做出了巨大的贡献，但是整个制备过程包括了羟基的保护、选择性衍生化、脱保护等过程，每一步的中间产物和最终产物都需要经过纯化过程，耗时耗力。同时，带电环糊精衍生物在电泳时会产生较高的运行电流，也不利于电泳分离。环糊精具有无紫外吸收、易衍生化修饰、较高的手性识别能力等特点，广泛应用于手性拆分领域。环糊精通过分别与手性药物对映体形成可逆的主客体包合复合物来区分手性药物。环糊精是由D-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键结合形成的一类环状化合物。整个环糊精分子呈中空的截锥形结构，此结构具有一定的孔径和深度，结构内部疏水而外部亲水。许多水溶性或不溶的化合物可包合在此锥形内部，与环糊精形成复合物。目前研究较多的环糊精有α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，分别含有6、7、8个葡萄糖单元分子。环糊精中最常用的是β-环糊精，但是其较低的水溶性限制了其广泛的应用。为了改善β-环糊精及其它环糊精的水溶性，一种有效的方法就是将环糊精上的羟基进行衍生化。在环糊精中，每个葡萄糖分子上都有3个自由的羟基，分别位于2、3、6位，其反应活性差别较大。以β-环糊精为例，其结构上的21个羟基均可被衍生化，常见的衍生化基团包括：磺酸化、烷基化、氨基化、羟乙基化、羟丙基化等。这些衍生化的主要目的是：(1)提高环糊精的溶解性；(2)改变手性药物与环糊精空穴的包合程度，增加包合物的稳定性；(3)形成不溶于水的环糊精固定相，以应用在色谱中。在这些衍生化环糊精中，因为衍生化基团的不同，环糊精的性质发生了不同的改变，如二甲基环糊精在冷水中溶解，但是却不溶于热水；如3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯环糊精等是非常好的高效液相色谱固定相。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供一种合成二元-γ-环糊精聚合物磺丙基醚-γ-环糊精聚合物、羧甲基-γ-环糊精聚合物和磺丙基醚-α,β,γ-环糊精聚合物和羧甲基-α,β,γ-环糊精聚合物，并将磺丙基醚-γ-环糊精聚合物、羧甲基-γ-环糊精聚合物和磺丙基醚-α,β,γ-环糊精聚合物和羧甲基-α,β,γ-环糊精聚合物应用于电泳中分离手性药物的方法。本专利技术的目的是克服上述现有技术的不足，合成了磺丙基醚-γ-环糊精聚合物、羧甲基-γ-环糊精聚合物和磺丙基醚-α,β,γ-环糊精聚合物和羧甲基-α,β,γ-环糊精聚合物，将不同的衍生化环糊精聚合在一起，构建二元或多元手性拆分剂体系，将这些环糊精聚合物作为手性拆分剂添加入电泳缓冲液中分离手性药物，期望获得更广泛的分离应用。为了解决上述技术问题，本专利技术提出了一种多元环糊精聚合物的制备方法，所述多元环糊精聚合物包括二元-γ-环糊精聚合物磺丙基醚-γ-环糊精聚合物、羧甲基-γ-环糊精聚合物或磺丙基醚-α,β,γ-环糊精聚合物或羧甲基-α,β,γ-环糊精聚合物，步骤如下：(1)磺丙基醚-α-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精和磺丙基醚-γ-环糊精和的合成：将α-环糊精加入到质量体积浓度为10-30％的氢氧化钠溶液的烧瓶中，其中，所述α-环糊精与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:2，常温搅拌溶解0.5-2h，在搅拌下向烧瓶中加入1,3-丙磺酸内酯，其中，α-环糊精与1,3-丙磺酸内酯的质量体积比为4:5，加热至60-90℃反应3-7h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用盐酸调节pH至中性，浓缩后加入到甲醇中，沉降出磺丙基醚-α-环糊精固体；重复上述过程，并将其中的α-环糊精替换为β-环糊精或γ-环糊精分别得到磺丙基醚-β-环糊精固体和磺丙基醚-γ-环糊精固体；(2)羧甲基-α-环糊精、羧甲基-β-环糊精和羧甲基-γ-环糊精的合成：将α-环糊精加入到质量体积浓度为10-30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，其中，所述α-环糊精与氢氧化钠溶液的质量体积比为为1:2，常温搅拌0.5-2h，加热到60-90℃，搅拌下加入氯乙酸钠，其中，α-环糊精与氯乙酸钠的质量比为5:16，反应3-7h。反应结束后，溶液冷却至室温，用盐酸调节pH至中性，浓缩后加入到甲醇中，沉降出羧甲基-α-环糊精固体；重复上述过程，并将其中的α-环糊精替换为β-环糊精或γ-环糊精分别得到羧甲基-β-环糊精和羧甲基-γ-环糊精固体；(3)二元-γ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多元环糊精聚合物的制备方法，所述多元环糊精聚合物包括二元‑γ‑环糊精聚合物磺丙基醚‑γ‑环糊精聚合物、羧甲基‑γ‑环糊精聚合物或磺丙基醚‑α,β,γ‑环糊精聚合物或羧甲基‑α,β,γ‑环糊精聚合物，其特征在于，包含以下步骤：(1)磺丙基醚‑α‑环糊精、磺丙基醚‑β‑环糊精和磺丙基醚‑γ‑环糊精和的合成：将α‑环糊精加入到含质量体积浓度为10‑30％的氢氧化钠溶液的圆底烧瓶中，其中，所述α‑环糊精与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:2，先常温搅拌溶解0.5‑2h，随后边搅拌边向烧瓶中加入1,3‑丙磺酸内酯，其中，α‑环糊精与1,3‑丙磺酸内酯的体积比为4:5，加热至60‑90℃反应3‑7h；反应结束后，将反应液冷却至室温，用盐酸调节pH至中性，浓缩后加入到甲醇中，沉降出磺丙基醚‑α‑环糊精固体；重复上述过程，并将其中的α‑环糊精替换为β‑环糊精或γ‑环糊精，分别得到磺丙基醚‑β‑环糊精固体和磺丙基醚‑γ‑环糊精固体；(2)羧甲基‑α‑环糊精、羧甲基‑β‑环糊精和羧甲基‑γ‑环糊精的合成：将α‑环糊精加入到含质量体积浓度为10‑30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，其中，所述α‑环糊精与氢氧化钠溶液的质量体积比为为1:2，常温搅拌0.5‑2h，加热到60‑90℃，边搅拌边加入氯乙酸钠，其中，α‑环糊精与氯乙酸钠的质量比为5:16，反应3‑7h；反应结束后，溶液冷却至室温，用盐酸调节pH至中性，浓缩后加入到甲醇中，沉降出羧甲基‑α‑环糊精固体；重复上述过程，并将其中的α‑环糊精替换为β‑环糊精或γ‑环糊精，分别得到羧甲基‑β‑环糊精和羧甲基‑γ‑环糊精固体；(3)二元‑γ‑环糊精聚合物的合成：按照0.25‑4的比例混合磺丙基醚‑γ‑环糊精和羧甲基‑γ‑环糊精，加入到含质量体积浓度为10‑30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，搅拌0.5‑2h；加入环氧氯丙烷，其中，磺丙基醚‑γ‑环糊精和羧甲基‑γ‑环糊精的混合物与环氧氯丙烷的质量体积比为10:9，加热至60‑90℃，反应3‑7h；待反应液冷却至室温后，用稀盐酸调节pH至中性，倒入截留分子量为7000的透析袋中透析0.5‑4d，旋转蒸发干燥，得到二元‑γ‑环糊精聚合物；(4)按照6:7:8的质量比将磺丙基醚‑α‑环糊精、磺丙基醚‑β‑环糊精和磺丙基醚‑γ‑环糊精粉末加入到含质量体积浓度为10‑30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，常温搅拌溶解0.5‑2h后，加入环氧氯丙烷，其中，环氧氯丙烷与粉末的体积质量比为10：9，加热至60‑90℃，反应3‑7h；待反应液冷却至室温后，用稀盐酸调节pH至中性，倒入截留分子量为7000的透析袋中透析0.5‑4d，旋转蒸发干燥，得到磺丙基醚‑α,β,γ‑环糊精聚合物；(5)按照6:7:8的质量比将羧甲基‑α‑环糊精、羧甲基‑β‑环糊精、羧甲基‑γ‑环糊精粉末加入到含质量体积浓度为10‑30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，常温搅拌溶解0.5‑2h后，加入环氧氯丙烷，其中，环氧氯丙烷与粉末的体积质量比为63:79，加热至60‑90℃，反应3‑7h；待反应液冷却至室温后，用稀盐酸调节pH至中性，倒入截留分子量为7000的透析袋中透析0.5‑4d，旋转蒸发干燥，得到羧甲基‑α,β,γ‑环糊精聚合物。...

【技术特征摘要】
1.一种多元环糊精聚合物的制备方法，所述多元环糊精聚合物包括二元-γ-环糊精聚合物磺丙基醚-γ-环糊精聚合物、羧甲基-γ-环糊精聚合物或磺丙基醚-α,β,γ-环糊精聚合物或羧甲基-α,β,γ-环糊精聚合物，其特征在于，包含以下步骤：(1)磺丙基醚-α-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精和磺丙基醚-γ-环糊精和的合成：将α-环糊精加入到含质量体积浓度为10-30％的氢氧化钠溶液的圆底烧瓶中，其中，所述α-环糊精与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:2，先常温搅拌溶解0.5-2h，随后边搅拌边向烧瓶中加入1,3-丙磺酸内酯，其中，α-环糊精与1,3-丙磺酸内酯的体积比为4:5，加热至60-90℃反应3-7h；反应结束后，将反应液冷却至室温，用盐酸调节pH至中性，浓缩后加入到甲醇中，沉降出磺丙基醚-α-环糊精固体；重复上述过程，并将其中的α-环糊精替换为β-环糊精或γ-环糊精，分别得到磺丙基醚-β-环糊精固体和磺丙基醚-γ-环糊精固体；(2)羧甲基-α-环糊精、羧甲基-β-环糊精和羧甲基-γ-环糊精的合成：将α-环糊精加入到含质量体积浓度为10-30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，其中，所述α-环糊精与氢氧化钠溶液的质量体积比为为1:2，常温搅拌0.5-2h，加热到60-90℃，边搅拌边加入氯乙酸钠，其中，α-环糊精与氯乙酸钠的质量比为5:16，反应3-7h；反应结束后，溶液冷却至室温，用盐酸调节pH至中性，浓缩后加入到甲醇中，沉降出羧甲基-α-环糊精固体；重复上述过程，并将其中的α-环糊精替换为β-环糊精或γ-环糊精，分别得到羧甲基-β-环糊精和羧甲基-γ-环糊精固体；(3)二元-γ-环糊精聚合物的合成：按照0.25-4的比例混合磺丙基醚-γ-环糊精和羧甲基-γ-环糊精，加入到含质量体积浓度为10-30％氢氧化钠溶液的烧瓶中，搅拌0.5-2h；加入环氧氯丙烷，其中，磺丙基醚-γ-环糊精和羧甲基-γ-环糊精的混合物与环氧氯丙烷的质量体积比为10:9，加热至60-90℃，反应3-7h；待反应液冷却至室温后，用稀盐酸调节pH至中性，倒...

【专利技术属性】
技术研发人员：李优鑫，包建民，贾菲菲，李雪，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12