1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R

1 two 4 methyl benzene methyl piperazine derivatives, preparation method and application thereof

The invention discloses a compound of formula I structure, which is a pharmaceutically acceptable salt or solvent, wherein R

【技术实现步骤摘要】
1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体而言，涉及1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用。
技术介绍
脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，是目前全球第二大致死性疾病，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”的特点，其病因主要是各种因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，从而导致急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性神经功能障碍的症状和体征。脑卒中主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中发病率约占脑卒中病人总数的60％～70％，控制脑卒中病死率并提高生存质量是当前医学研究函待解决的难题。目前临床常用治疗策略首选以溶栓为主，迅速复流再通是缺血性脑卒中急性期治疗成功的前提，但是在临床应用中存在着诱发脑出血等并发症以及溶栓治疗的时间窗的限制。实验动物研究发现，由缺血缺氧诱导的一系列瀑布样延迟性生化级联反应是导致脑卒中组织损伤及长期行为学障碍的关键原因。缺血性脑损伤涉及非常复杂的病理生理过程，目前研究揭示的影响脑卒中发生、发展的主要病理机制包括兴奋性毒性损伤、能量代谢障碍、离子稳态失衡、神经元过度去极化、氧化应激、炎症反应、血脑屏障破坏、凋亡和再生障碍等。基于该疾病的病理特点，深入研究脑卒中神经损伤及神经保护机制，寻找具有神经保护作用的药物具有非常重要的意义。过去针对脑缺血诱发的级联反应中的不同环节而研发一些药物及小分子化合物，尽管临床前的基础研究结果有效，但是进入到临床实验时却没有显示预期效果。部分神经保护剂的临床药效结果并不强，而且兼具较大毒副作用从而限制了临床应用。因此，通过新的途径寻找新型神经保护剂已成为目前的研究重点。近年研究者提出脑血管保护应该予以足够重视，提出了神经-血管单元的概念。血脑屏障包括血管内皮细胞、星型胶质细胞、周细胞、胞外间隙及基底膜，血脑屏障作为构成神经-血管单元的核心结构，其损害直接影响神经系统内环境的稳定，血脑屏障参与了脑缺血后的凋亡、炎症反应、神经及血管新生等病理进程，血脑屏障的开放和破坏是缺血性脑卒中发生、发展中重要的病理现象。周细胞，又称Rouget细胞或壁细胞，其环绕在脑微血管及毛细血管的表面，与内皮细胞、星形胶质细胞及神经元在神经血管单元中相互联系，周细胞和内皮细胞一起构成了微血管和组织间隙的屏障，周细胞在维持血脑屏障功能中具有重要意义。研究表明周细胞能通过肌动蛋白应力纤维的收缩控制毛细血管直径从而调节脑微血管血流量，周细胞数量越多，被覆率越高，则微血管的屏障功能越好。研究发现，周细胞的缺失能导致微血管血流量的减少及血脑屏障的破坏。因此，研究周细胞和血脑屏障功能的调节对脑卒中的治疗至关重要。Sigma-1受体广泛分布于中枢神经系统，作为受体型分子伴侣调节离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能、神经递质释放等。近年来国内外研究发现，Sigma-1受体激动剂对缺血性脑卒中治疗起到非常积极的作用。在动物和离体实验中，甚至部分临床研究中，激活Sigma-1受体被证明对神经功能损伤有明显的保护和治疗作用。Esteve公司Ⅱ期临床试验结果表明Sigma-1受体激动剂SA4503可提高急性缺血性脑卒中患者的功能恢复。以Sigma-1受体为靶点，设计小分子Sigma-1受体调节剂，并将其发展为缺血性脑卒中治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是设计合成了全新结构母核的Sigma-1受体调节剂，并将其发展为缺血性脑卒中治疗药物。为解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案是：一种式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷酰基或取代或未取代的C1-C6烷酰胺基。优选的，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、CH3、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2或OCH3；更优选的，选自以下任一化合物：所述的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述盐选自硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐。一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一种药物制剂，包含治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或所述药物组合物在药学上可接受的赋形剂。所述药物制剂的制剂的形式可选自片剂、丸剂、颗粒剂、膜剂、滴丸、胶囊剂、注射剂、软胶囊、乳剂、脂质体、冻干粉、高分子微球或者聚乙二醇衍生物。所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物所述的药物组合物在制备预防或治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。所述缺血性脑卒中的对应症包括脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤或神经功能异常或认知功能障碍，特别是脑卒中、脑血栓、短暂性脑缺血发作、基底节腔梗、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞、脑外伤和脑血管性痴呆。所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：化合物Ⅲ和化合物Ⅴ在抗坏血酸钠和硫酸铜条件下经1,3-偶极环加成反应(Huisgen环加成)制备即可；其中，R1、R2、R3和R4定义如前所述。所述化合物Ⅲ、化合物Ⅴ、抗坏血酸钠和硫酸铜的摩尔比为3:1:1:1～3:3:1:1，优选为3:2.4:1:1～3:3:1:1；所述反应的温度为15℃～30℃，所述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、水、三氯甲烷中的一种或多种；优选的，所述反应溶剂为的甲醇和水的混合溶剂，所述甲醇和水的体积比3:1～6:1，优选为3:1～4:1；所述化合物Ⅲ的反应浓度为0.01～1mol/L，优选为0.08～0.1mol/L，所述反应的时间为至反应结束为止。所述硫酸铜可以为硫酸铜五水合物或无水硫酸铜。所述化合物Ⅲ通过化合物Ⅱ在酸性条件下先和亚硝酸钠反应再和叠氮钠反应制备即可；其中R1和R4的定义如前所述；所述酸性条件为4～8mol/L的盐酸水溶液，优选为4～6mol/L的盐酸水溶液；所述化合物Ⅱ、亚硝酸钠和叠氮钠的摩尔比为1:1:1～1:2:3，优选为1:1:1～1:1:1.2；所述反应溶剂为水；所述化合物Ⅱ的反应浓度为0.5～1.1mol/L，优选为0.5～0.9mol/L；所述和亚硝酸钠反应的温度为-10℃以下，反应的时间为1～3小时；所述和叠氮钠反应的温度为-10℃至室温，反应的时间为至反应结束为止。所述化合物Ⅴ通过化合物Ⅵ在碳酸钾和溴丙炔作用下经亲核取代反应制备即可；其中，R2和R3定义如前所述；所述化合物Ⅵ和3-溴丙炔、碳酸钾的摩尔比为1:1:1～1:2:4，优选为1:1:1～1:1.2:2；所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述反应的温度为15℃～30℃，所述化合物Ⅵ的浓度为0.1～1mol/L，优选为0.1～0.4mol/L，所述反应的时间为至反应结束为止。为实施本专利技术的方法，所述化合物可通过口服、肠胃外、皮下、静脉注射、吸入式喷雾或通过植入式贮存器等给药。本专利技术所述的缺血性脑卒中损伤涉及以下病症脑血栓、短暂性脑缺血发作、基底节腔梗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷酰基、取代或未取代的C1-C6烷酰胺基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、CH3、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2或OCH3。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：4.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述盐选自硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐或钙盐。5.一种药物组合物，包含权利要求1～4所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.一种药物制剂，包含治疗有效量的如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红红，张惠斌，吴芳芳，韩丽，张晓田，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32