本发明专利技术涉及一系列在１－和７－位由二苯甲基－４－哌嗪基－１－烷烃片段所取代的新颖的黄嘌呤衍生物。还公开了以１，４－二溴丁烷烷基化３－甲基黄嘌呤的７－钾盐，之后将生成的７－（４－溴丁基）－３－甲基黄嘌呤与１－二苯甲基哌嗪反应，再将得到的带有７－／４－（４－二苯甲基哌嗪基－１）丁基取代基的３－甲基黄嘌呤以有机酸或无机酸中和，从而得到３－甲基－７－［４－（二苯甲基－４－哌嗪基－１）丁基］黄嘌呤及其有机酸和无机酸盐的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请是2008年3月20日提出的国际申请No. PCT/RU2008/000166的延续，其要 求2007年3月29日提出的俄国专利申请Nos. RU 2007111380和2008年3月17日提出的 RU 2008109708的优先权，以上均以全文引用的方式并入本申请中。
技术介绍
尽管在医学实践中大量存在抗组胺药被用作抗过敏剂的处方，寻找新型H-1组 胺受体阻滞剂仍是紧急的任务，这是因为大部分现有的该类制剂具有作用持续时间短、存 在对中枢神经系统的副作用等缺陷(M. D. Mashkovsky，Lekarstvennye sredstva[药物]， Moscow,Novaya volna，2005，第15版，285-297)。基于以上方面，人们对寻找具有新颖化学 结构的新型抗组胺(抗过敏)药物有了特别的兴趣，在众多活性高的且具有可评价的药物 治疗性质的天然化合物(茶碱、可可碱、咖啡因)中，尤其是黄嘌呤衍生物系列更为引人注辰、o
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发抗组胺(抗过敏)类药物。为了达到上述目的，本专利技术合成了基于黄嘌呤结构的新型化合物并评价了其生物 活性，尤其是1-和7- [ - ( 二苯甲基-4-哌嗪基-1)烷基]-3-烷基黄嘌呤衍生物，包括其 外消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，如通式I和II所示 其中R = H，Me，CH2Ph ；R1 = Me, n_C4H9 ；且 n = 0-3X = H, OH, 0C0CH2CH2C00H ；Y 禾口 Y1 = H，Cl，F ;所述化合物具有抗组胺和抗过敏活性，且可应用于药物中以制备基于这些化合物 的新的活性高且毒性低的抗过敏药物。被要求权利的所述化合物可以采用如下方法合成方法A具有通式III和IV的黄嘌呤衍生物，其中R = H，Me, CH2Ph ；R1 = Me，和n_C4H9， 方法(K. V. Vatsuro and G. L. Mishchenko, Imennye reaktsii vorganicheskoy khimii [有 机化学中的人名反应]，Moscow, Khimiya, 1976, p. 400 ；P. M. Kochergin 等，KhGS，1995， No. 9，p. 388)得到，然后将其以碱金属(Na、K)盐的形式与通式V的a，二溴烷烃进行烷基化Br(CH2)nBr(V，其中 n = 2-5)得到的通式VI和VII的溴烷基黄嘌呤衍生物，其中R = H，Me, CH2Ph ；R1 = CH3， n-C4H9 ；且 n = 2-5, 在碘化钾存在下与通式VIII的取代二苯甲基哌嗪反应 其中Y和Y' =h' ci'p由此衍生得到权利要求的化合物I和II，其中X = H(表1)。方法B根据本方法，将黄嘌呤衍生物III和IV，其中R = H，Me, CH2Ph ；R1 = Me和n_C4H9与环氧氯丙烷反应。根据反应条件(非水的或水介质)，反应过程中生成1-或7-(2，3_环氧-丙基)(IX和X，其中 )或者1-和7-(3-氯-2-羟基丙基)取代的黄嘌呤(IX 和 X，其中 Z = -CH(OH) -CH2C1)。 (H. J. Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm.，1959，292，pp. 234-238 ;J. Med. Chem.，1985，28，No. 5，p. 652) 将IX和X与二苯甲基哌嗪及其衍生物反应，生成权利要求的化合物I和II，其中 X = 0H 且 n = 1请参考后面的表1。本专利技术还研究了衍生物1-和7- [ (0 _ ( 二苯甲基-4-哌嗪基-1)烷基]-3-烷基黄 嘌呤(I和II)的生物活性。本专利技术以上所述的及其他特征包括多种新颖的构成和组合的细节，以及其他优 点，将在权利要求中更突出的描述及指明。应该被理解的是，用于具体化本专利技术的特定方法 和设备是以举例的方式呈现而非限定本专利技术。本专利技术的原理和特征可以不偏离本专利技术的范 围而应用于各种各样为数众多的实施例中。具体实施例方式权利要求所述的化合物的抗组胺活性的研究采用了已知的方法学(Rukovodstvo po eksperimental ‘ nomu izucheniyu novykh farmakologicheskikhveshchestv [新型药 理学物质的实验研究手册]，Moscow，2005，p. 489)在分离的豚鼠回肠(组胺引起痉挛反应 的抑制)和麻痹的豚鼠(与组胺引起的支气管收缩作用相关的拮抗)上进行。将正常动 物实验时，化合物可静脉内给药(在给予组胺5分钟前)和口服给药(在研究开始前2小 时)。在评价抗组胺作用的持续性时，化合物在研究开始前24-72小时口服给予。活性最高的化合物II_g(其中R = H出1 = CH3 ;n = 2 ;X = H ；且Y = Y1 = H)，还在清醒的豚鼠中采用向动物眼睛中滴注组胺溶液(抗组胺作用)所诱导的发痒 模型，以及在小鼠的被动皮肤过敏模型(抗过敏作用)中进行研究。(Rukovodstvopo eksperimental ‘ nomu izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv [新型药理 学物质的实验研究手册]，Moscow, 2005，p. 511)。权利要求的化合物I和II还与具有类似药理学作用并被广泛应用于医学研究的 制剂进行比较研究例如西替利嗪，氯雷他定和氮卓斯汀(M. D. Mashkovsky,Lekarstvennye sredstva[药物]，Moscow, Novaya volna, 2005，第 15 版，pp. 285-297)。7 表2为权利要求的化合物I和II的抗组胺活性和毒性研究结果。根据数据所示，大部分权利要求的化合物在体外和体内条件下(分别为IC5(I和 ED50)的抗组胺活性并不差于西替利嗪和氯雷他定，但略差于氮卓斯汀。一个例外是化合物 II-g，在分离的豚鼠回肠中活性远远高于西替利嗪和氯雷他定而微微劣于氮卓斯汀。同时， 在静脉给药的体内条件下，化合物II-g比上述的所有其他制剂更有活性；当口服给药(在 实验开始前2小时)时，化合物II-g的效能优于西替利嗪和氯雷他定而与氮卓斯汀相似。必须强调的是化合物II-g，其抗组胺活性的持续性优于包括氮卓斯汀在内的所有 与之比较的制剂。因此，在组胺支气管痉挛模型中，化合物II-g、西替利嗪、氯雷他定和氮卓 斯汀分别在以3mgg/kg的剂量口服给药后提供了有效地HI-组胺受体阻滞作用达72、48、18 和48小时。在组胺引起的发痒模型中，以3mg/kg的剂量口服给予的化合物II-g的保护作 用以稳定的水平持续两天而仅在72小时后衰减，而同样剂量的西替利嗪和氮卓斯汀的类 似作用在48小时后就已经明显衰减了且在72小时候完全消失。在被动皮肤过敏模型中， 化合物II-g和西替利嗪分别在1和3mg/kg的剂量下呈现出相类似的中等的抗过敏作用。一个极为重要的情况是化合物II-g的毒性低于氮卓斯汀和西替利嗪。本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ和Ⅱ的１－和７－［ω－（二苯甲基－４－哌嗪基－１）烷基］－３－烷基黄嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐和／或其水合物：＊＊＊其中Ｒ＝Ｈ，Ｍｅ，ＣＨ↓［２］Ｐｈ；Ｒ↑［１］＝Ｍｅ，ｎ－Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］；ｎ＝０－３Ｘ＝Ｈ，ＯＨ，ＯＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ；Ｙ＝Ｙ↑［１］＝Ｈ，Ｃｌ，Ｆ；其前提是Ｒ和Ｒ↑［１］不同时为甲基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】RU 2007-3-29 2007111380;RU 2008-3-17 2008109708通式I和II的1-和7-[ω-(二苯甲基-4-哌嗪基-1)烷基]-3-烷基黄嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐和/或其水合物其中R＝H，Me，CH2Ph；R1＝Me，n-C4H9；n＝0-3X＝H，OH，OCOCH2CH2COOH；Y＝Y1＝H，Cl，F；其前提是R和R1不同时为甲基。FA20192258200880018084401C00011.tif2.根据权利要求1的衍生物，其中化合物7-[4-(二苯甲基哌嗪基-1) 丁基]-3-甲基 黄嘌呤二盐酸化物(II-g，其中R = H出...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢尔盖丹尼洛维奇尤扎科夫，奥尔佳萨穆伊洛夫娜福明诺娃，内莉米哈伊洛芙娜萨佐诺夫，埃莱娜马克索维娜多尔基诺夫，瓦迪姆亚历山德罗维奇绍尔，米哈伊尔维克托博罗夫科夫，瓦伦蒂娜瓦西里耶芙娜阿斯尼娜，罗伯特杰奥尔杰维奇格卢什科夫，
申请(专利权)人：欧伯斯柴史蒂芬S偶格兰史诺意欧蒂芬斯蒂芬诺斯特法姆咏，
类型：发明
国别省市：RU[俄罗斯]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。