新型抗疟疾剂双胺制造技术

本发明专利技术涉及新型的双胺衍生物和它们在制备药物组合物中作为活性成分的用途。本发明专利技术还涉及以下相关方面，包括含有一种或多种这些化合物的药物组合物及其它们作为治疗或预防原生动物感染例如疟疾的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗疟疾剂双胺本专利技术涉及新型的式I化合物。本专利技术还涉及以下相关方面包括制备该化合物的方法，含有一种或多种式I化合物的药物组合物，特别是它们作为治疗或预防疟疾感染， 或治疗或预防其他原生动物疾病，例如昏睡症、恰加斯病、阿米巴病、贾第虫病、毛滴虫病、 弓形体病和利什曼病的药物的用途。
技术介绍
影响人类和家养牲畜的许多严重疾病都是由原生动物引起的，例如动质体目动物 (kinetoplastida)、顶复门动物(apicomplexa)、厌氧原生动物(anaerobic protozoa)、微孢子虫目动物(microsporidia)和疟原虫属动物(Plasmodium)等。这些疾病中在临床上最常见的是疟疾。疟疾是21世纪影响人类最严重和复杂的健康问题之一。这种疾病在全世界范围内影响约3亿人，每年夺取1到1. 5百万人的生命。疟疾是一种由4种原生寄生虫疟原虫 (Plasmodium)引起的传染病，其中恶性疟原虫(P. falciparum)是四种中最厉害的。到目前为止，所有针对恶性疟原虫研发疫苗的尝试均告失败。因此，治疗和预防疟疾的措施仅局限于药物。现有存在多种抗疟疾药物。应用最广的是喹啉类抗疟疾药物，例如氯喹就是一种预防和治疗的特效药。然而，对许多现有可用抗疟疾药物的抗性正在快速蔓延，威胁着疟疾横行的地区人们的安全。具有多种药物抗性的疟原虫品种已有报道，因此开发新型抗疟疾药物已迫在眉睫。恶性疟原虫经由雌性疟蚊(anophelino mosquito)的叮咬而进入人体(它也会通过渐进(asymptotic)供体输血而传播，几乎受感染血液中的所有成分包括红细胞、血小板浓缩物、白细胞、冷沉淀物和新鲜血浆都能传播疟疾)。疟原虫最初寄生在肝中，感染循环后期在血红细胞中繁殖。在这个阶段，寄生虫降解血红蛋白并将降解产物作为生长的营养。目前抗原生动物化疗方法的局限性突出了该治疗领域对新型药物的需要。本专利技术涉及了对新型低分子量、非肽类、非喹啉类的式I化合物的鉴定，这种化合物在治疗和/或预防原生动物感染特别是治疗和/或预防疟疾，特别是恶性疟原虫疟疾上十分有用。专利技术的详细描述i)本专利技术涉及新型的式I化合物权利要求1.式1的化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其中与-CH2-R3链接的碳原子处于(S)-构型3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Rl代表单取代芳基或者单取代杂芳基，其中取代基可选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、环烷基、三氟甲基，和三氟甲氧基；或该化合物的盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1代表单取代芳基或者单取代杂芳基，其中取代基选自氯、甲基、甲氧基，和三氟甲基；或该化合物的盐。5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R2代表单取代芳基或者单取代杂芳基，其中取代基可选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、和杂环烷基，其中所述杂环烷基如果存在氮环原子，其中一个氮环原子可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基任选地单取代； 或该化合物的盐。6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3代表苯基，吗啉-4-基，吡咯-1-基，或1-甲基-IH-吡唑-3-基； 或该化合物的盐。7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成4-取代哌啶环，其中取代基是苯基或苄基； 或该化合物的盐。8.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中 R4代表(C1-C4)烷基和R5代表以下基团9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基^恶唑基，噻唑基，咪唑基，异5恶唑基，或噻二唑基，其中这些基团可以任选地被单，二，或三取代，其中取代基独立选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，和三氟甲基；R2代表苯基或吡啶基，其中这两种基团可以任选地被单取代，其中取代基选自(C1-C4) 烷基，吗啉-4-基，4-乙酰-哌嗪-1-基，吡啶基，和嘧啶基；R3代表苯基，嘧啶 基，咪唑基，吡咯基，异η恶唑基，或吡唑基，其中这些基团可以任选地被(C1-C4)烷基单取代；或者R3代表吡咯烷基，吗啉基，或哌嗪基，它们的一个氮环原子可以任选地被(C1-C4)烷基单取代；或者R3代表2-氧-^愁唑烷-3-基或2，3- 二氧-2，3- 二氢-吲哚-ι-基；和R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成吗啉环；或者和与它们链接的氮原子共同形成基团5，8- 二氢-6Η-萘啶-7-基，2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基，或1，3- 二氢-IH-异吲哚-2-基；或者R4和R5，或者和与它们链接的氮原子共同形成3-氨基-吡咯烷环，其中氨基被 (C1-C4)烷基二取代；和与它们链接的氮原子共同形成4-取代哌啶环，其中取代基选自苯基，苄基，吡咯烷甲基，被(C1-C4)烷基二取代的氨基，和其中氨基被(C1-C4)烷基二取代的氨基甲基；或者R4代表氢或(C1-C4)烷基，和R5代表1-苄基-吡咯烷-3-基或1-氮杂-双环 辛-3-基；或者R4代表(C1-C4)烷基和R5代表以下基团10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表被单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基的四种基团，其中取代基选自卤素、 (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和三氟甲基；或者R1代表1-甲基-IH-吡唑-3-基、1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3，5-三甲基-IH-吡唑~4~基、 2-甲基-噻唑-4-基、2，4- 二甲基-噻唑-5-基、5-甲基-异^恶唑-3-基、3，5- 二甲基-异碌、唑-4-基、2，5-二甲基恶唑-4-基、2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基、或噻二唑-4-基。R2代表苯基或吡啶基，其中这两种基团可以任选地被以下基团单取代JC1-C4)烷基， 吡啶基，嘧啶基，吗啉基，或哌嗪基，其一个氮环原子被(C1-C4)烷基-羰基单取代； R3代表苯基，吗啉基，吡咯基，或1-甲基-IH-吡唑-3-基；和 R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成吗啉环；或者和与它们链接的氮原子共同形成基团5，8- 二氢-6H-萘啶-7-基，2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基，或1，3- 二氢-IH-异吲哚-2-基；或者R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成3-氨基-吡咯烷环，其中所述氨基被 (C1-C4)烷基二取代；或者和与它们链接的氮原子共同形成3-或4-取代哌啶环，其中取代基独立选自苯基，苄基，吡咯烷甲基，被(C1-C4)烷基二取代的氨基，和其中氨基被(C1-C4)烷基二取代的氨基甲基；或者R4代表(C1-C4)烷基，和R5代表1-苄基-吡咯烷-3-基； 或者R4代表(C1-C4)烷基，和R5代表以下基团11.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下组(S) -N- -N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- -N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- -N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- -N- (4-吡啶_本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式１的化合物式Ｉ其中Ｒ１代表芳基或杂芳基，其中这两种基团可以任选地被单、二、三或四取代，其取代基独立选自卤素、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基和氨基，其中氨基任选地被（Ｃ１－Ｃ４）烷基单或二取代或者被（Ｃ１－Ｃ４）烷基－羰基单取代；或者Ｒ１代表在芳基部分有两个相邻碳环原子被（Ｃ１－Ｃ２）亚烷基二氧基取代的芳基，其中（Ｃ１－Ｃ２）亚烷基部分被独立选自卤素和（Ｃ１－Ｃ４）烷基的取代基任选地单或二取代；Ｒ２代表芳基或杂芳基，其中这两种基团可以任选地被单、二、三或四取代，其取代基独立选自卤素；（Ｃ１－Ｃ４）烷基；（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；杂环烷基，该杂环烷基如果存在氮环原子，则其中一个氮环原子可被（Ｃ１－Ｃ４）烷基或（Ｃ１－Ｃ４）烷基－羰基任选地单取代；和芳基或杂芳基，其中这两种基团可以被独立选自卤素、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基的取代基任选地单、二、三或四取代；Ｒ３代表芳基或杂芳基，其中这两种基团可以任选地被单、二、三或四取代，其取代基独立选自卤素、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；或者Ｒ３代表杂环烷基，该杂环烷基如果存在氮环原子，则其中一个氮环原子可被（Ｃ１－Ｃ４）烷基、环烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基－羰基、或环烷基－羰基任选地单取代；或Ｒ３代表２－氧－唑啉－３－基；或Ｒ３代表２，３－二氧－２，３－二氢－吲哚－１－基，其可以任选地被单、二或三取代，其中取代基独立选自卤素、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；和Ｒ４和Ｒ５，和与它们链接的氮原子一起形成吗啉环；或者和与它们链接的氮原子共同形成基团５，８－二氢－６Ｈ－［１，７］萘啶－７－基，２，３－二氢－１Ｈ－吲哚－１－基，或１，３－二氢－１Ｈ－异吲哚－２－基，这三种基团可以任选地被单，二，三，或四取代，其中取代基独立选自卤素、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）；或者Ｒ９和Ｒ１０，和与它们链接的氮原子共同形成吡咯烷－２－酮或哌啶－２－酮环；或该化合物的盐。者Ｒ４代表（Ｃ１－Ｃ４）烷基和Ｒ５代表以下基团：其中氨基可以在２，３或４位上；Ｒ９代表氢，苯基，或（Ｃ１－Ｃ４）烷基；和Ｒ１０代表（Ｃ１－Ｃ４）烷基，－（ＣＨ２）２－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ１－Ｃ４）烷基－羰基，环烷基－羰基，或苯甲酰基子共同形成哌啶，吗啉，或环己亚胺环；或者Ｒ４代表（Ｃ１－Ｃ４）烷基和Ｒ５代表芳甲基或杂芳甲基，其中芳基或杂芳基部分可以任选地被单，二，三，或四取代，其中取代基独立选自卤素，（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基，三氟甲基，和三氟甲氧基；或－Ｃ４）烷基的取代基单或二取代；或者Ｒ８代表在芳基部分有两个相邻碳环原子被（Ｃ１－Ｃ２）亚烷基二氧基取代的芳甲基，其中（Ｃ１－Ｃ２）亚烷基部分任选地被单或二取代，其中取代基独立选自卤素和（Ｃ１－Ｃ４）烷基；或者Ｒ７和Ｒ８，和与它们链接的氮原基独立选自卤素，（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基，环烷基，羟基，羟甲基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＨ，－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ４）烷基）２，和氨基，其中氨基被独立选自（Ｃ１－Ｃ４）烷基和羟基－（Ｃ１苄基，和Ｒ５代表以下基团：其中Ｒ７代表（Ｃ１－Ｃ４）烷基；和Ｒ８代表（Ｃ１－Ｃ４）烷基或４－甲基－３，４－二氢－２Ｈ－苯并［１，４］嗪－７－基甲基；或者Ｒ８代表芳甲基或杂芳甲基，其中芳基或杂芳基部分可以任选地被单，二，三，或四取代，其中取代氟甲氧基；或者Ｒ６代表芳甲基或杂芳甲基，其中芳基或杂芳基部分可以任选地被单，二，三，或四取代，其中取代基独立选自卤素，（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基，氰基，三氟甲基，二氟甲氧基，和三氟甲氧基；或者Ｒ４代表氢，（Ｃ１－Ｃ４）烷基，或代表氢，（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ３－Ｃ４）烯基，氰甲基，氨甲酰甲基，环烷甲基，或２－苄氧基－乙基；或者Ｒ６代表可以任选地被单，二，三，或四取代的杂芳基，其中取代基独立选自卤素，（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基，环烷基，三氟甲基，和三１－Ｃ４）烷基二取代的氨基、其中氨基被（Ｃ１－Ｃ４）烷基二取代的氨甲基；或者Ｒ４代表氢或（Ｃ１－Ｃ４）烷基，和Ｒ５代表１－苄基－吡咯烷－３－基或１－氮杂－双环［２．２．２］辛－３－基；或Ｒ４代表（Ｃ１－Ｃ４）烷基和Ｒ５代表以下基团：其中Ｒ６烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；或Ｒ４和Ｒ５，和与它们链接的氮原子共同形成３－氨基－吡咯烷环，其中氨基被（Ｃ１－Ｃ４）烷基二取代；或者和与它们链接的氮原子共同形成３－或４－取代的哌啶环，其中取代基选自苯基、苄基、吡咯烷甲基、哌啶甲基、被（Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈米德·埃索伊，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH