１－二苯甲基哌嗪的新颖衍生物，其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及下式Ⅰ所示的１－二苯甲基哌嗪的新颖衍生物，及其治疗上可接受的盐，式Ⅰ中Ｒ－［１］，Ｒ－［２］，ｎ，Ｘ，Ｙ，Ｚ和Ｗ定义见说明书。本发明专利技术还涉及制备这些化合物的方法及它们在生产欲用于预防和治疗各种由组胺所引起的过敏性疾病的医药上的应用。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1-二苯甲基哌嗪的新颖衍生物，其制备方法及其医药用途。本专利技术的化合物对应于通式Ⅰ 其中-R1和R2相同或不同，代表氢原子、卤素、低级烷基、羟基烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，-n可为2～4，-X、Y、Z和W相同或不同，表示与氢原子，卤素相连或与另一烷基、芳基、羧烷基、羧基、羟基、烷羟基、磺酸基和烷基磺酸基相连的氮原子或碳原子。这些新颖衍生物，及其可药用盐显示出极好的抗组胺活性。在科技文献中，很久以来，具有抗组胺活性的二苯甲基哌嗪衍生物是已知的。例如氯环嗪(Baltzly et al.，J.Org.Chem.14，775，1949);美克洛嗪(Bull.Soc.Chimie Belge.，60，282，1951);Cetyrizine(EP58146)。然而，一般说来，常用的抗组胺剂具有刺激或抑制中枢神经系统的副作用。另一方面，本专利技术人已发现通式Ⅰ的衍生物，及其可药用盐，对中枢神经系统没有副作用。通式Ⅰ的新颖衍生物可按照本专利技术，根据下列方法的任一种来制备方法A通过通式Ⅱa或Ⅱb的化合物与通式Ⅲ的化合物反应。 其中R1，R2和n定义同前，A表示卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。 其中X，Y，Z和W定义同前。该反应在适宜的溶剂，例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚，如二噁烷或二苯醚，或这些溶剂的混合物中进行。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或这些碱的混合物存在下进行较为有利。最合适的温度变化范围为室温至溶剂的回流温度，反应时间为1～24小时。方法B通过通式Ⅱa的化合物(其中A代表-NH2基团)与2，5-二甲氧基四氢呋喃的反应。该反应在适宜的溶剂，例如，乙酸，水、醇，酮或这些溶剂的混合物存在下进行，最合适的温度变化范围为室温至溶剂的回流温度，反应时间为几分钟至24小时。方法C通过通式Ⅳ的化合物 其中R1，R2定义同前，与通式Ⅴ的化合物反应 其中X，Y，Z，W和n定义同前，B表示卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。该反应在合适的溶剂，例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚，如二噁烷或二苯醚，或这些溶剂的混合物存在下进行。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或这些碱的混合物存在下进行较为有利。最合适的温度变化范围为室温至溶剂的回流温度，反应时间为1～24小时。在下列实例中，示出了本专利技术的新颖衍生物的制备方法。下列实例纯粹是为了说明的目的而给出，而在任何情况下都不应以此来限制本专利技术的范围。方法A实例14-溴-1-〔4-(4-二苯甲基哌嗪基)丁基〕吡唑的制备a)8-氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷-8-二苯甲基溴将10g(39.7mmoles)1-二苯甲基哌嗪，11.9g(55.1mmoles)1，4-二溴丁烷和5.5g(39.7mmoles)碳酸钾的混合物在60ml氯仿中加热回流16小时，冷却，过滤并蒸发。残余物在乙醚中研制，得到15.1g固体物，熔点为256-262℃。1H-NMR(CDCl3)2.2(m，4H);2.7(m，8H);4.35(s，1H);7.2(m，10H).b)4-溴-1-〔4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-吡唑将5g(12.9mmoles)8-氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷-8-二苯甲基溴，2.2g(14.9mmoles)4-溴-1-H-吡唑，和2.74g(19.9mmoles)碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流19小时，冷却，过滤并将滤液蒸发至干。再次用氯仿浸溶残余物，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。以粗油状物形式得到产物，用盐酸甲醇制备出它的盐酸盐并用乙醇-乙醚结晶，得到5.5g相应的盐酸盐，熔点为184-189℃。表1和表2给出了鉴定该化合物的光谱数据。实例24-氯-1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所示方法相同。用乙醇-乙醚制备盐酸盐，熔点为173-176℃。鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。实例34-溴-1-〔3-(4-二苯基-甲基-1-哌嗪基)丙基〕吡唑的制备a)1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪将5g(19.8mmoles)1-二苯甲基哌嗪，3.75g(23.8mmoles)1-溴-3-氯丙烷和3.3g(24mmoles)碳酸钾的混合物置于100ml氯仿中回流16小时。冷却，过滤，将滤液蒸发至干。得到的粗残余物在硅胶层析柱上纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，用该方法得到1.24g1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪。1H-NMR(CDCl3)1.9(m，2H);2.35(m，10H);3.45(t，2H);4.15(s，1H);7.2(m，10H)b)4-溴-1-〔3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基〕-吡唑进行制备的方法与实例1b所示的方法相同。产物在硅胶层析柱上纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇95∶5)，用盐酸乙醇制得其盐酸盐，熔点为106-110℃。鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。实例41-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-羧基吡唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述方法相同，得到1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-乙氧羰基吡唑，熔点为70-75℃。1H-NMR(CDCl3)1.31(t，3H);1.48(m，2H);1.86(m，2H);2.41(m，10H);4.08(t，2H);4.20(s，1H);4.30(t，2H);7.12-7.46(m，10H);7.87(d，2H).IR(KBr)1708，1552，1237，1152，773，706cm-1在室温下，用10%的苛性苏打乙醇溶液处理15小时而水解如前制得的酯。蒸发醇并用盐酸中和该水溶液。用氯仿提取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以这种方式得到相应的酸，熔点为102-105℃。用乙醇-乙醚结晶其盐酸盐，熔点为148-152℃。鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。实例51-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-甲基哌嗪的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述的方法相似。在乙醇-乙醚中用马来酸制得盐，熔点为122-126℃。鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。实例61-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕咪唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述的方法相同。油状产物在硅胶层析柱上纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇95∶5)。在乙醇-乙酸乙酯中用马来酸制得盐，熔点为146-149℃鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。实例71-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-1，2，4-三唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述方法相似，在硅胶层析柱上进行纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇 93∶7)，得到油状衍生物。制备其盐酸盐并用乙醇-乙酸乙酯结晶，熔点为201-203℃。鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。方法B实例81-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡咯的制备将1.28g(3.96mmoles)1-(4-氨基丁基)-4-二苯甲基哌嗪和0.77g(5.8mmoles)2，5-二甲氧基四氢呋喃在25ml乙酸中的溶液加热回流20分钟。冷却后，倾入冰水中，用NaHCO3中本文档来自技高网...

【技术保护点】
１一二苯甲基哌嗪的新颖衍生物及其治疗上可接受的盐，其特征在于它们相应于通式Ｉ＊＊＊Ｉ其中：－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，代表氢原子、卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，－ｎ可为２－４，－Ｘ、Ｙ Ｚ和Ｗ相同或不同，表示与氢原子，卤素相连或与另一烷基、芳基、羧烷基、羧基、羟基、烷羟基、磺酸基和烷基磺酸基相连的氮原子或碳原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马里阿罗萨库伯利思阿提森特，约迪福力高拉空思坦萨，居安帕里思考柔米南，
申请(专利权)人：埃斯蒂维实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]