氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法技术

一种无定型氟班色林，其特征在于X-射线粉末衍射光谱中无氟班色林的特征峰。一种无定型氟班色林药学上可接受的盐，其特征在于X-射线粉末衍射光谱中无氟班色林盐的特征峰。一种无定型氟班色林或其药学上可接受的盐的无定型态的制备方法及其与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其中，氟班色林或其药学上可接受的盐为无定型态。本发明专利技术的氟班色林或其药学上可接受的盐和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了氟班色林或其盐的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理及化学稳定性。本发明专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业生产。

Solid dispersion of fluorine or its pharmaceutically acceptable salt and medicinal auxiliary material and preparation method thereof

Disclosed is an amorphous fluorine class colored forest, characterized in that there is no characteristic peak of fluorine in the X- ray powder diffraction spectrum. An amorphous fluorine class, a pharmaceutically acceptable salt, characterized by the characteristic peaks of fluorine free salts in the X- ray powder diffraction spectrum. An amorphous flibanserin or a pharmaceutically acceptable salt free preparation method of fixed type and solid dispersions and medicinal materials and manufacturing method thereof, wherein, flibanserin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is amorphous. Solid salt and medicinal materials of fluoride class the color forest or its pharmaceutically acceptable dispersion stability and good dispersion, increased flibanserin or salt dissolution, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under accelerated test conditions keep good physical and chemical stability. The preparation method of the amorphous solid dispersion of the invention has the advantages of simple operation, low cost, good reproducibility and easy realization, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型氟班色林和无定型氟班色林盐酸盐，还涉及一种无定型氟班色林或其在药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，又涉及一种含有无定型氟班色林或其在药学上可接受的盐与药用辅料的药用组合物及其制备方法。
技术介绍
氟班色林（Flibanserin），化学名为3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮，是德国勃林格殷格翰公司开发的一种用于提高女性性欲的药物。氟班色林主要作用于大脑中两种有助于激起性欲的神经递质。其中第一种递质是多巴胺，它控制着大脑的奖励和快乐中心，能够帮助人们提高对性行为的兴趣。第二种去甲肾上腺素，它主要针对大脑中负责控制注意力和对环境作出反应的部分，能帮助人们将注意力集中到性伴侣身上。临床研究表明，它对绝经前女性性欲低下均有明显治疗效果。虽然氟班色林的疗效显著，但仍然存在一些缺陷。专利PCT/EP02、08466公开了氟班色林游离碱的多晶型形态：PolymorphA和PolymorphB；专利PCT/IN2009/000347公开了氟班色林盐酸盐的九种晶型：FormI、FormII、FormIII、FormIV、FormV、FormVI、FormVII、FormVIII和FormIX，但并未见无定型的报道。该药物用于制剂的是氟班色林游离碱，虽然多晶型形态是热力学稳定的晶型，稳定型良好，但该晶型在水中的溶解度极低，其极低的水溶性严重影响了药物的生物利用度。药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。由于氟班色林在生物利用度方面的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型氟班色林及其制备方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，增加了氟班色林或其盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种无定型氟班色林，制备方法包括如下步骤：1）将氟班色林用溶剂溶解后，溶解温度为-50~150℃，形成含氟班色林的溶液，其中，氟班色林与溶剂的重量比为0.001~100:1；2）除去步骤1）得到的溶液中的溶剂，或将步骤1）得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到氟班色林的无定型形态。又，步骤1）所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2）除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。一种无定型氟班色林盐酸盐，制备方法包括如下步骤：1）将氟班色林盐酸盐用溶剂溶解后，溶解温度为-50~150℃，形成含氟班色林盐酸盐的溶液，其中，氟班色林盐酸盐与溶剂的重量比为0.001~100:1；2）除去步骤1）得到的溶液中的溶剂，或将步骤1）得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到氟班色林盐酸盐的无定型形态。又，步骤1）所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2）除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。一种氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的氟班色林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无氟班色林或其盐的晶体的特征峰。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将氟班色林或其药学上可接受的盐和药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到无定型态的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1）中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术提供另一种氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将氟班色林或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50~150℃，形成含氟班色林或其盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，氟班色林或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001~100:1，氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；2)除去步骤1）得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1）中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定型氟班色林。

【技术特征摘要】
1.一种无定型氟班色林。2.一种无定型氟班色林，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱中无氟班色林的特征峰。3.一种无定型氟班色林的制备方法，包括如下步骤：将氟班色林用溶剂溶解后，溶解温度为-50~150℃，形成含氟班色林的溶液，其中，氟班色林与溶剂的重量比为0.001~100:1；其特征在于,溶剂选自醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种。4.除去步骤1）所得到的溶液中的溶剂，或将得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到氟班色林的无定型形态。5.其特征在于，除去溶剂的方法选自：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥中的至少一种。6.一种无定型氟班色林药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐等。7.一种无定型氟班色林药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐等，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱中无氟班色林盐的特征峰。8.一种无定型氟班色林药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：将氟班色林盐用溶剂溶解后，溶解温度为-50~150℃，形成含氟班色林盐的溶液，其中，氟班色林盐与溶剂的重量比为0.001~100:1；其特征在于,溶剂选自醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种。9.除去步骤1）所得到的溶液中的溶剂，或将得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到氟班色林盐的无定型形态。10.其特征在于，除去溶剂的方法选自：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥中的至少一种。11.一种氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的氟班色林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无氟班色林或其盐晶体的特征峰。12.根据权利要求11所述的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。13.根据权利要求11所述的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。14.一种氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：将氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；混合均匀后冷却，将得到的混合物粉碎，得到无定型态的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。15.根据权利要求14所述的氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。16.根据权利要求14所述的氟班色...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，周涛，资春鹏，涂福荣，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32