一种天然产物selaginpulvilin的衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物及化工的技术领域，公开了一种天然产物selaginpulvilin的衍生物，本发明专利技术同时提供上述衍生物的制备方法以及在作为制备抗炎药物上的应用。本发明专利技术中涉及到的天然产物selaginpulvilin衍生物的结构如式(I)或式(II)所示。其中，R

Derivative of natural product selaginpulvilin and preparation method and application thereof

The invention belongs to the technical field of medicine and chemical industry, a kind of natural product selaginpulvilin derivatives are disclosed, the invention also provides a method for preparing the derivatives as well as the preparation and application of anti-inflammatory drugs on. The structure of the natural product selaginpulvilin derivative referred to in the present invention is represented by the formula (I) or formula (II). Among them, R

【技术实现步骤摘要】
一种天然产物selaginpulvilin的衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种天然产物selaginpulvilin的衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
环核苷酸磷酸二酯酶(Cyclicnucleotidephosphodiesterases,PDEs)是一类重要的超级酶家族，通过对环磷酸腺苷(CyclicAdenosinemonophosphate,Camp)和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。磷酸二酯酶IV(PDE4)作为特异性催化水解cAMP的PDE家族酶，在人体内主要分布于炎症细胞内。在炎症反应中，cAMP对细胞因子的释放等生理过程起着关键的负调节作用，因此通过抑制PDE4提高细胞内cAMP浓度将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特(Roflumilast)等，临床上主要用于治疗肺部的炎症，尤其是针对于哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗上。但服用此类药物会引起腹泻、恶心等不良反应，因此如何克服这些PDE4抑制剂存在的不良反应，研究新型的特异性抑制剂就成为研究的热点之一。天然产物是寻找具有新型PDE4抑制剂的重要来源之一，对于开发新一代疗效强、副作用小的PDE4抑制剂具有重要的意义。前期我们从中药垫状卷柏(Selaginellapulvinata)中获得6个具有显著PDE4抑制活性的9,9-二苯基-1-苯乙炔-9H-芴新骨架分子，其IC50值在0.011-0.26μM之间，强于阳性对照药rolipram(IC50＝0.54μM)。一类新骨架活性天然化合物的发现，可能意味着一个新的治疗药物的出现。因此，本专利技术在前期研究基础上，首次对9,9-二苯基-1-苯乙炔-9H-芴新骨架分子进行了全合成，获得的一系列衍生物具有显著的PDE4抑制作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种新的具有抗炎活性的天然产物selaginpulvilin的衍生物。本专利技术的另一目的在于提供上述天然产物selaginpulvilin的衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述天然产物selaginpulvilin的衍生物作为制备抗炎药物中的应用。本专利技术提供了一种天然产物selaginpulvilin的衍生物的制备方法，所述天然产物selaginpulvilin的衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示，其中，R1为烷基、醛基、羧基、醇基、羟基、酰基或氢；R2为氢或羟基；R3为烷氧基、酰基或羟基；R4为卤素、芳乙炔基、苯基或取代苯基、芳乙烯基；R5为氢、羟基、苯基或取代苯基；R6为氢、苯基或取代苯基；取代基选自烷氧基、酰基或羟基；所述制备方法具体包括如下步骤：S1.式(III)所示的溴苯甲酸类化合物与碘乙酸反应，得到结构式如式(IV)所示的化合物；S2.将步骤S1所得如结构式(IV)所示的化合物依次与碘甲烷、苯硼酸类化合物反应得到结构式如式(V)所示的化合物；其中，X为溴或氢；S3.将步骤S2得到的结构式如式(V)所示的化合物与甲磺酸进行反应，得到结构式如式(VI)所示的化合物；其中，X为溴或氢；S4.当X为溴时，将结构式如式(VI)所示的化合物与芳乙炔类化合物反应，得到结构式如式(VII)所示的化合物；S5.将步骤S4得到的结构式如式(VII)所示的化合物与格氏试剂溴化镁类化合物进行反应后，得到结构式如式(VIII)所示的化合物；S6.将步骤S5得到的结构式如式(VIII)所示的化合物与苯甲醚类化合物进行反应后，得到结构式如式(I)所示的化合物；S7.将步骤S6得到的结构式如式(I)所示的化合物经过脱烷基、溴代酰化反应后，再与磷酸二氢钠和亚氯酸钠反应，最后与碳酸银反应，得到结构式如式(II)所示的化合物。优选地，R1为氢、羧基、醛基、羟基、羟甲基、C1～5烷基、二甲氧基甲烷基、乙酰基、甲氧基或乙氧基；R2为氢或羟基；R3为甲氧基、羟基、乙酰基；R4为卤素、对甲氧基苯乙炔基、对羟基苯乙炔基、对乙酰基苯乙炔基、4-羟基苯基、(Z)-1-溴-2-(对羟基苯基)乙烯基、；R5为氢、羟基、4-羟基苯基、对甲氧基苯基或对乙酰基苯基；R6为氢、4-羟基苯基、对甲氧基苯基或对乙酰基苯基。优选地，S1步骤中反应温度为80～120℃，反应时间为20～30h。优选地，S3步骤中反应温度为60～70℃，反应时间为5～7h。本专利技术首次通过人工合成得到上述衍生物，相比较于从植物中进行提取，更加快捷高效。本专利技术还提供一种天然产物selaginpulvilin的衍生物，所述天然产物selaginpulvilin的衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示，其中，R1为烷基、醛基、羧基、醇基、羟基、酰基或氢；R2为氢或羟基；R3为烷氧基、酰基或羟基；R4为卤素、芳乙炔基、苯基或取代苯基、芳乙烯基；R5为氢、羟基、苯基或取代苯基；R6为氢、苯基或取代苯基；取代基选自烷氧基、酰基或羟基。优选地，R1为氢、羧基、醛基、羟基、羟甲基、C1～5烷基、二甲氧基甲烷基、乙酰基、甲氧基或乙氧基；R2为氢或羟基；R3为甲氧基、羟基、乙酰基；R4为卤素、对甲氧基苯乙炔基、对羟基苯乙炔基、对乙酰基苯乙炔基、4-羟基苯基、(Z)-1-溴-2-(对羟基苯基)乙烯基、；R5为氢、羟基、4-羟基苯基、对甲氧基苯基或对乙酰基苯基；R6为氢、4-羟基苯基、对甲氧基苯基或对乙酰基苯基。更优选地，当R2为氢时，R1不同时为氢、甲基、醛基或羟甲基；当R6为4-羟基苯基时，R1不同时为甲基或羟甲基。本专利技术提供的更具体的selaginpulvilin衍生物如图1所示：更具体地，提供一种天然产物selaginpulvilin衍生物的应用。本专利技术提供的天然产物selaginpulvilin衍生物是一类PDE4型抑制剂，对于开发新一代疗效强、副作用小的PDE4抑制剂具有重要的意义。为了更好地理解本专利技术，以下对本专利技术方案结合反应式作进一步的阐释，所列的反应式仅为理论推导所得，其不能作为本专利技术保护范围的限制。以HC-1-HC-6的合成为例，本专利技术的具体合成过程，如下所示：具体步骤如下：2-溴-3-甲基-苯甲酸(化合物1)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入等量的碘、二醋酸碘苯，催化量的醋酸钯，氮气保护下100℃搅拌24h，萃取后过柱纯化得到化合物2，产率86％。化合物2溶解在丙酮中，加入过量的碘甲烷和碳酸钾，60℃度加热回流3h，冷却到室温后减压浓缩，加入等量的4-甲氧基苯硼酸、过量的碳酸钾、催化量的四(三苯基膦)钯，DMF和水为溶剂，氮气保护下100℃搅拌过夜得到化合物3，产率67％。化合物3在甲磺酸中回流6h，萃取得到化合物4，产率92％。化合物4，1.2当量4-甲氧基苯乙炔，和催化量的四(三苯基膦)钯、三苯基膦、碘化亚铜，在氮气保护下加入DMF和Et3N，120℃搅拌过夜，冷却至室温后，乙酸乙酯萃取并过柱纯化得到化合物5，产率85％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种天然产物selaginpulvilin的衍生物的制备方法，其特征在于，所述天然产物selaginpulvilin的衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示，

【技术特征摘要】
1.一种天然产物selaginpulvilin的衍生物的制备方法，其特征在于，所述天然产物selaginpulvilin的衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示，其中，R1为烷基、醛基、羧基、醇基、羟基、酰基或氢；R2为氢或羟基；R3为烷氧基、酰基或羟基；R4为卤素、芳乙炔基、苯基或取代苯基、芳乙烯基；R5为氢、羟基、苯基或取代苯基；R6为氢、苯基或取代苯基；取代基选自烷氧基、酰基或羟基；所述制备方法具体包括如下步骤：S1.式(III)所示的溴苯甲酸类化合物与碘乙酸反应，得到结构式如式(IV)所示的化合物；S2.将步骤S1所得如结构式(IV)所示的化合物依次与碘甲烷、苯硼酸类化合物反应得到结构式如式(V)所示的化合物；其中，X为溴或氢；S3.将步骤S2得到的结构式如式(V)所示的化合物与甲磺酸进行反应，得到结构式如式(VI)所示的化合物；其中，X为溴或氢；S4.当X为溴时，将结构式如式(VI)所示的化合物与芳乙炔类化合物反应，得到结构式如式(VII)所示的化合物；S5.将步骤S4得到的结构式如式(VII)所示的化合物与格氏试剂溴化镁类化合物进行反应后，得到结构式如式(VIII)所示的化合物；S6.将步骤S5得到的结构式如式(VIII)所示的化合物与苯甲醚类化合物进行反应后，得到结构式如式(I)所示的化合物；S7.将步骤S6得到的结构式如式(I)所示的化合物经过脱烷基、溴代酰化反应后，再与磷酸二氢钠和亚氯酸钠反应，最后与碳酸银反应，得到结构式如式(II)所示的化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为氢、羧基、醛基、羟基、羟甲基、C1～5烷基、二甲氧基甲烷基、乙酰基、甲氧基或乙氧基；R2为氢或羟基；R3为甲氧基、羟基、乙酰基；R4为卤素、对甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹胜，唐贵华，张君生，刘信，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44