冬凌草甲素立方液晶纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种冬凌草甲素立方液晶纳米粒及其制备方法，该冬凌草甲素立方液晶纳米粒由以下重量百分比的原料制备而成：冬凌草甲素0.1‑0.5wt％、两亲性脂质材料7‑64wt％、溶剂6‑29wt％、稳定剂1‑8wt％、水25‑65wt％；所述两亲性脂质材料为单油酸甘油酯或植烷三醇；所述液晶材料与稳定剂的质量比为1∶0.01‑0.30。本发明专利技术的冬凌草甲素的立方液晶纳米粒的粒径较小且均匀性好，有利于肠上皮细胞的内吞和转运，且利用立方液晶独特的结构有效克服冬凌草甲素在口服吸收过程中的溶解屏障和渗透屏障，显著提高了冬凌草甲素的口服相对生物利用度，同时能使冬凌草甲素缓慢释放。

Oridonin cubic liquid crystalline nanoparticles and preparation method thereof

The invention relates to a rubescensin cubic liquid crystalline nanoparticles and its preparation method, raw materials for the rubescensin cubic liquid crystalline nanoparticles by weight percentage is prepared: orindonin 0.1 0.5wt%, two 64wt% 7 amphiphilic lipid material, solvent and stabilizer 1 29wt% 6 8wt%, water 25 65wt%; the two amphiphilic lipid material for glycerol monooleate or phytane three alcohol; the quality of the liquid crystal material and stabilizer ratio of 1: 0.01 0.30. The invention of Rubescensine cubic liquid crystal nanoparticles with smaller particle size and good uniformity, with endocytosis and transfer to intestinal epithelial cells, and the structure of cubic liquid crystal unique overcome oridonin in oral absorption barrier in the process of dissolution and permeation barrier, significantly improve the oridonin oral bioavailability, also can make the rubescensin a slow release.

【技术实现步骤摘要】
冬凌草甲素立方液晶纳米粒及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种冬凌草甲素立方液晶纳米粒及其制备方法。
技术介绍
冬凌草甲素是唇形科植物冬凌草中分离出来的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，它对多种肿瘤细胞均具有较强的抗肿瘤作用。临床上，它主要作为一种抗癌新药或抗癌辅助药，用于肝癌、食管癌、胰腺癌等消化系统癌症的治疗。冬凌草甲素为7，20-环氧型对映贝壳杉烷二萜化合物，可溶于甲醇、乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂，难溶于水，为生物药剂学分类系统中的IV类药物，在口服给药过程中存在溶解屏障和渗透屏障。口服给药后体内的血药浓度低，而肿瘤细胞周围的冬凌草甲素浓度则更低，很难达到临床有效的治疗浓度，从而严重影响冬凌草甲素的抗癌效果。目前市场上主要采用有机溶剂加表面活性物质增加冬凌草甲素的溶解度，静脉滴注易引起血管炎、疼痛等不良反应，而口服制剂仅有冬凌草甲素粗提取物片剂，药物含量少，生物利用度低。因此，有必要研发新的给药剂型以提高冬凌草甲素的生物利用度。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种冬凌草甲素立方液晶纳米粒，可显著提高冬凌草甲素的口服利用度。具体技术方案如下：一种冬凌草甲素立方液晶纳米粒，由以下重量百分比的原料制备而成：所述两亲性脂质材料为单油酸甘油酯或植烷三醇；所述稳定剂选自脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆、卵磷脂中的至少一种；所述溶剂选自乙醇、丙二醇、二甲基亚砜、聚乙二醇400、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；所述液晶材料与稳定剂的质量比为1∶0.01-0.30。在其中一些实施例中，所述冬凌草甲素立方液晶纳米粒由以下重量百分比的原料制备而成：在其中一些实施例中，所述两亲性脂质材料与稳定剂的质量比为1∶0.05-0.25。在其中一些实施例中，所述冬凌草甲素立方液晶纳米粒由以下重量百分比的原料制备而成：在其中一些实施例中，所述甘油单油酸酯与泊洛沙姆407的质量比为1∶0.12-0.15。在其中一些实施例中，所述冬凌草甲素立方液晶纳米粒由以下重量百分比的原料制备而成：在其中一些实施例中，所述植烷三醇与泊洛沙姆407的质量比为1∶0.09-0.12。本专利技术还提供了一种上述冬凌草甲素立方液晶纳米粒的制备方法。具体技术方案如下：一种上述的冬凌草甲素立方液晶纳米粒的制备方法，包括以下步骤：将冬凌草甲素溶解于溶剂中，得药物溶液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的两亲性脂质材料和稳定剂的混合液，混合均匀，再加入超纯水，混合均匀，于室温下避光平衡40-56h，即得冬凌草甲素立方液晶凝胶；将所述冬凌草甲素立方液晶凝胶置于水中，进行超声分散，得到冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液；将冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液进行高压均质，即得所述冬凌草甲素立方液晶纳米粒。在其中一些实施例中，所述高压均质的条件为：均质压力500-1500bar，均质次数3-13次。在其中一些实施例中，所述高压均质的条件为：均质压力1100-1200bar，均质次数8-10次。在其中一些实施例中，所述熔融温度为40-70℃。在其中一些实施例中，将所述冬凌草甲素立方液晶凝胶置于水中，进行超声分散的步骤中，水的用量与所述冬凌草甲素立方液晶凝胶的配比为：8-12ml:1g。在其中一些实施例中，所述超声分散的参数为：分散时间为10-15min，功率为150-400w，工作时间为4-6s，间断时间为8-12s。立方液晶是一种新型脂质药物载体，是由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的一个中介相形态(Mesophase)。因其独特的三维网络结构而具有良好的药物传递性能。其三维网络结构主要由亲水域中的双连续水通道和亲脂域中的脂质双分子层构成的晶格单元在空间上延伸折叠，堆叠成具有三维，循环排列和最小表面积特点的紧密结构。难溶性药物具有较强的疏水性，与脂质结构极性相近，在亲脂域中具有较高的溶解度。本专利技术的冬凌草甲素立方液晶纳米粒及其制备方法具有以下优点和有益效果：本专利技术的专利技术人通过大量实验研究发现将冬凌草甲素与特定的液晶材料、溶剂、稳定剂以特定比例与特定比例的水配合做为制备原料可制备得到药物包封率高、粒径较小且分布均匀的载有冬凌草甲素的立方液晶纳米粒。药物颗粒大小，药物与溶出介质的接触面积，以及溶出层与介质之间的药物浓度差是影响难溶性药物溶出速率的关键参数。本专利技术的冬凌草甲素的立方液晶纳米粒，其粒径较小(小于250nm)，且粒径均一性好，有利于肠上皮细胞内吞并转运到细胞内；冬凌草甲素包载进入立方液晶结构中后，冬凌草甲素由晶体颗粒转变成无定型的分子态，均匀分布于亲脂域中，双连续水通道与脂质双分子层的巨大交界面积显著增加了药物的溶出表面积；同时药物在亲脂域中有较大的溶解度，在溶出层和介质之间形成较大的药物浓度差，可进一步增大药物的溶出程度，有效克服药物溶解屏障；此外，立方液晶的脂质双分子层，具有类细胞结构，与细胞有很强的亲和性，具有良好的生物相容性，能够有效地跨越口服吸收过程中的小肠粘膜上层细胞的渗透屏障；因而，本专利技术的冬凌草甲素的立方液晶纳米粒能够显著提高冬凌草甲素的口服生物利用度。本专利技术的冬凌草甲素的立方液晶纳米粒，能够有效的将难溶性药物冬凌草甲素包埋于液晶结构中，药物的包封率高，克服了其口服生物利用度低的缺点，同时纳米粒溶液也有利于口服，能够提高患者的顺应性。本专利技术通过对各原料用量的进一步优选使制备得到的冬凌草甲素的立方液晶纳米粒的粒径更小且更均一，更有利于肠上皮细胞的内吞和转运，同时使立方液晶结构保持得更好，利用立方液晶独特的结构、生物亲和性及自稳定特质，有效克服冬凌草甲素在口服吸收过程中的溶解屏障和渗透屏障，显著提高了冬凌草甲素的口服相对生物利用度，同时能使冬凌草甲素缓慢释放，具有24小时缓释的效果，为冬凌草甲素提供了一种能够缓慢释放、吸收良好、生物利用度高的新型口服制剂。本专利技术的制备方法，采用溶剂诱导的热熔凝胶分散技术，采用“从大到小”的立方液晶纳米粒制备思路，制备方法工艺简单，包封率高，使制备得到的冬凌草甲素的立方液晶纳米粒溶液粒径分布均匀，工艺的重复性良好，生产成本较低，有利于工业化生产，具有良好的应用前景。附图说明图1为实施例1中不同的体系的冬凌草甲素立方液晶纳米粒的药物释放曲线图，其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图2为实施例2中不同F127含量的冬凌草甲素立方液晶纳米粒的液晶结构的SAXS图谱，其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图3为实施例2中不同F127含量的冬凌草甲素立方液晶纳米粒的药物释放曲线图，其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图4为实施例3中不同载药量的冬凌草甲素立方液晶纳米粒的液晶结构的SAXS图谱，其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图5为实施例4中不同的均质条件下制备得到的冬凌草甲素立方液晶纳米粒的粒径分布图，其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图6为实施例5中冬凌草甲素立方液晶纳米透射电镜表征的结果示意图其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图7为实施例6中不同体系的冬凌草甲素立方液晶纳米粒冻干粉末的XRD表征图，其中，A为GMO体系，B为PYT体系；图8为实施例6中不同体系冬凌草甲素立方液晶纳米粒冻干粉末的DSC表征图，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：

【技术特征摘要】
1.一种冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：所述两亲性脂质材料为单油酸甘油酯或植烷三醇；所述稳定剂选自脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆、卵磷脂中的至少一种；所述溶剂选自乙醇、丙二醇、二甲基亚砜、聚乙二醇400、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；所述液晶材料与稳定剂的质量比为1∶0.01-0.30。2.根据权利要求1所述的冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：3.根据权利要求1所述的冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特征在于，所述两亲性脂质材料与稳定剂的质量比为1∶0.05-0.25。4.根据权利要求1-3任一项所述的冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：5.根据权利要求4所述的冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特征在于，所述甘油单油酸酯与泊洛沙姆407的质量比为1∶0.12-0.15。6.根据权利要求1-3任一项所述的冬凌草甲素立方液晶纳米粒，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，梅丽玲，潘昕，黄莹，陈锦填，史旋，景卉，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44