杂环化合物和它们作为类视黄醇相关的孤儿受体(ROR)GAMMA-T抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所代表的杂环化合物或其盐，其具有RORγt抑制作用，其中，每个符号如说明书所定义。

Heterocyclic compounds and their use as retinoid related orphan receptor (ROR) uses GAMMA T inhibitors

The present invention provides heterocyclic compounds, or salts thereof, represented by formula (I), which have ROR gamma t inhibiting effects, wherein each symbol is defined as an instruction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有RORγt抑制作用的杂环化合物、含有所述化合物的药物，等等。[本专利技术的背景]Th17细胞和由其产生的炎性细胞因子(IL-17A、IL-17F，等等)已经引起人们的注意，这是由于，它们在各种自身免疫疾病中，例如，炎性肠疾病(IBD)、类风湿性关节炎、多发性硬化或牛皮癣，作为严重的病源细胞和伴有全身性新的免疫反应增强的因素，导致QOL降低。然而，现有的治疗药物的效果有限，因此，需要尽可能快地研发新的治疗药物。此外，最近弄清楚的是，类视黄醇相关的孤儿受体(ROR)γt，它是孤儿核受体之一，在Th17细胞的分化和IL-17A/IL-17F的产生中起重要作用。简而言之，已经报道了RORγt主要在Th17细胞中表达，并且起到IL-17A和IL-17F的转录因子以及Th17细胞分化的主要调节剂的作用。因此，抑制RORγt的作用的药物，通过抑制Th17细胞的分化和活化，预计对于各种免疫性疾病具有治疗效果。专利文献1报道了由下列通式代表的化合物∶P-M-M1其中M是由碳原子、0-3个羰基、0-1个硫代羰基和0-4个选自O、N和S(O)p的杂原子组成的3至8元直链，P和M1中的一个是-G，另一个是-A-B；G是由式(IIa)或式(IIb)代表的基团∶环D，包括与它相连接的环E的两个原子，是由碳原子和0-3个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的5或6元环；环D被0-2个R或0-2个羰基取代，并且具有0-3个环双键环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，它被1-3个R取代；A选自被0-2个R4取代的C3-10碳环，以及由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的并且被0-2个R4取代的5至12元杂环；B是X-Y-R4a，等等；X不存在，或是-(CR2R2a)1-4-，等等；Y选自C3-10碳环和3至10元杂环；R4a是被0-2个R4c取代的C1-6烷基，等等，它具有Xa因子抑制作用，并且可用于治疗血栓栓塞。专利文献2公开了稠合的杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶其中R1A是任选取代的烃基团或任选取代的烃-氧基，R2A和R3A各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团，等等，或R2A和R3A与它们键合的碳原子一起，任选组合形成任选取代的烃环，R5A是氢原子或卤素原子，Q'是其中[A1]可以相同或不同，并且各自是任选被C1-6烷基取代的、任选被羟基取代的亚甲基，等等，其中，与单一碳原子键合的两个取代基任选彼此组合形成烃环，n是1至5的整数，等等，环B'是任选进一步具有取代基的苯环，等等，它具有RORγt抑制作用，并且可用于治疗炎性肠疾病(IBD)，等等。专利文献3公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶其中环A是任选取代的环基团，Q是键、任选取代的C1-10亚烷基、任选取代的C2-10亚烯基或任选取代的C2-10亚炔基，R1是取代基，环B是噻唑环、异噻唑环或二氢噻唑环，除了被R2取代之外，各自任选进一步被取代，R2是任选取代的环基-羰基-C1-6烷基、任选取代的氨基羰基-C1-6烷基、任选取代的环基-C1-6烷基、任选取代的环基-C1-6烷基氨基-羰基、任选取代的氨基羰基-C2-6烯基、任选取代的C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基、任选取代的环基-氨基羰基、任选取代的环基-羰基或任选取代的非芳香杂环基团，它具有RORγt抑制作用，并且可用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病，等等。专利文献4公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶其中环A是C3-10碳环；L是选自键、-CHR10CHR10-、-CR10＝CR10-和-C≡C-的基团；R10是H、卤素、OH或-C1-4烷基；Q选自C、CH和N；----是任选的键；条件是，当Q是N时，则任选的键不存在；环B是含有选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环，并且被0-3个R5取代；任选，环B进一步与被0-2个R5取代的苯基稠合，或与含有1至2个选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个R5取代的5至6元芳香杂环稠合；R1各自独立地是H、卤素、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2或-C(＝NH)NH2；R2是H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H以及含有1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子并且被1-2个R2a取代的5至7元杂环；R3是被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3取代的C3-10碳环或含有1至4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并且被1-3个R3a取代的5至10元杂环，它是因子XIIa，并且可用于治疗血栓栓塞、炎性疾病，等等。专利文献5公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶其中A1是CRA1，其中，RA1是氢原子或取代基或氮原子，A2是CRA2，其中，RA2是氢原子或取代基或氮原子，A3是CRA3，其中，RA3是氢原子或取代基或氮原子，条件是，当A2是CRA2(其中，RA2是取代基)、A3是CRA3(其中，RA3是取代基)时，则RA2和RA3与它们键合的碳原子一起任选组合形成碳环或杂环，R1是：1)任选取代的碳环基团，2)任选取代的单环杂环基团(任选取代的2-氧代-3-氮杂环丁烷基(azetidyl)除外)，3)任选取代的稠合杂环基团(任选取代的7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基、任选取代的8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基和任选取代的8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基除外)，或4)任选取代的螺环基团，R2是氢原子或取代基，R3或R4中的一个是任选取代的碳环基团、任选取代的芳香含氮杂环基团或任选取代的稠合的非芳香杂环基团，另一个是氢原子或取代基，R5是氢原子或取代基，R9是氢原子或羟基，条件是，当R9是羟基时，则A1、A2和A3分别是CRA1、CRA2和CRA3。它具有RORγt抑制作用，并且可用于治疗炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣，等等。专利文献6公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶其中R1是C1-2烷基、卤素或CF3；R2是H、Cl、F或甲基；R3是H、甲基；R4是H、C1-6烷基或任选被CF3取代的苄基；R5是甲基、硝基、卤素、CN、CF3或-C(O)OCH2CH3；R6是Cl、F或CF3；m是0或1，它是雄激素受体调节剂。文献列表专利文献[专利文献1]WO2004/108892[专利文献2]WO2013/042782[专利文献3]WO2013/018695[专利文献4]WO2013/055984[专利文献5]WO2013/100027[专利文献6]WO2008/121602本专利技术概述本专利技术解决的问题本专利技术的目的是提供具有优良的RORγt抑制作用的化合物，并且用作预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等的药物。解决问题的方法本专利技术人发现，下式(I)所代表的化合物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所代表的化合物∶其中环A是任选进一步取代的6元芳香环；R1是(1)式‑C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是任选取代的C1‑6烷氧基‑C1‑2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基键合到环A上的R1的键合位置的相邻位置，或(2)三甲基甲硅烷基；R4是任选取代的C3‑6环烷基；X是CR6或N；R5是任选取代的C1‑6烷基或任选取代的C1‑6烷氧基；R6是氢原子或取代基；当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是任选取代的5或6元含氧杂环，除了碳原子之外，还含有1至2个氧原子作为杂原子，或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.01 JP 2014-136359;2014.12.25 JP 2014-262771.下式(I)所代表的化合物∶其中环A是任选进一步取代的6元芳香环；R1是(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是任选取代的C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基键合到环A上的R1的键合位置的相邻位置，或(2)三甲基甲硅烷基；R4是任选取代的C3-6环烷基；X是CR6或N；R5是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基；R6是氢原子或取代基；当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是任选取代的5或6元含氧杂环，除了碳原子之外，还含有1至2个氧原子作为杂原子，或其盐。2.权利要求1的化合物或盐，其中环A是任选进一步被1至3个卤素原子取代的苯环；R1是(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或(2)三甲基甲硅烷基；R4是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-6环烷基：(1)羧基，(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和(iii)C7-16芳烷氧基-羰基，(3)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和(4)C7-16芳烷氧基-羰基；X是CR6或N；R5是(1)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或(2)C1-6烷氧基；R6是氢原子；当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是二氢呋喃环或二氢二噁英环。3.权利要求1的化合物或盐，其中环A是任选进一步被1至3个卤素原子取代的苯环；R1是(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合形成5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或(2)三甲基甲硅烷基；R4是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-6环烷基：(1)羧基，(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和(iii)C7-16芳烷氧基-羰基，(3)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本哲史，白井淳也，小田恒夫，高野光功，落田温子，今田岐，德原秀和，远又庆英，石井直树，多和田伦子，深瀬嘉之，汤川智也，福本正司，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP