核受体结合剂制造技术

本发明专利技术提供核受体结合剂，其在一个实施方案中为一类新的选择性雌激素受体调节剂（SERM）。该SERM化合物适用于预防和/或治疗多种疾病和病症，包括预防和治疗例如前列腺癌和乳腺癌的癌症、骨质疏松症、激素相关疾病、潮热或血管收缩症、神经疾患、心血管病和肥胖症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的核受体结合剂(nuclearreceptor binding agent) (NRBA)。该NRBA化合物适用于预防和/或治疗各类疾病和病症，尤其是预防和治疗激素相关的疾病、癌症、炎症、骨质疏松症、外周血管疾病、神经性疾患、眼病、心血管病和肥胖症。
技术介绍
配体活化的转录因子的核激素受体超家族存在于多种组织中，负责这些组织中的 许多效应。核受体(NR)超家族目前包括大约48种不同的蛋白质，其中大部分被认为作为配体活化的转录因子起作用，其通过调节基因表达产生许多不同的生物响应。该家族的成员包括内源性的小的亲脂性分子的受体，例如类固醇激素、类视色素、维生素D和甲状腺激素。核受体(NR)超家族包括类固醇核受体亚家族，例如盐皮质激素受体(MR)(或醛固酮受体)、雌激素受体(ER)、ER α和ER β、雄激素受体(AR)、黄体酮受体(PR)、糖皮质激素受体(GR)等。在结构上也密切相关的是雌激素相关受体(ERRs) ERR-a ,ERR-β和ERR-Y。类固醇核受体在机体内执行重要功能，其中一些与电解质的转录稳态和水平衡、生长、发育及伤ロ愈合、生殖力、应激反应、免疫功能和认知功能有夫。这些效应可通过细胞溶质事件或核事件介导。因此，调节(即拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)类固醇核受体活性的化合物是许多方法中具有明确效用的重要药剂，以及用于治疗和预防由类固醇核受体活性调节的多种疾病和疾患。类固醇核受体亚家族的成员间相互表现出显著的同源性并具有密切相关的DNA和配体结合域。由于类固醇核受体的配体结合域中的密切相似性，许多天然存在的及合成的分子具有调节ー种以上类固醇核受体的活性的能力就不奇怪了。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供核受体结合剂(NRBA)，其在一个实施方案中为选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酷、水合物或它们的任意组合，由式I的结构表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
核受体结合剂化合物，其由式VI的结构表示：其中X为CO；R1和R3独立地为卤素、？CHO、CHNOH、CH=CHCO2H、1？7个碳原子的羟烷基、羟基、1？7个碳原子的烷氧基、氰基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、氨磺酰、SO2R、芳基或保护的羟基；R2为？CHO、CHNOH、CH=CHCO2H、1？7个碳原子的羟烷基、羟基、1？7个碳原子的烷氧基、氰基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、氨磺酰、SO2R、芳基或保护的羟基；R8、R9和R10独立地为氢、卤素、？CHO、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、1？7个碳原子的羟烷基、羟基、1？7个碳原子的烷氧基、氰基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、氨磺酰、SO2R、芳基或保护的羟基；R为烷基、氢、1？7个碳原子的卤代烷基、1？7个碳原子的二卤代烷基、1？7个碳原子的三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、2？12个碳原子的烯基、CN、NO2或OH；且j、k、l独立地为1？5；其中烷基为1？7个碳的直链烷基、1？7个碳的支链烷基或3？8个碳的环烷基；且芳基为苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或异噁唑基，其可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、卤代烷基、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代 或硫代烷基的基团取代。FDA00001759615400011.jpg...

【技术特征摘要】
2005.11.28 US 60/739,8981.核受体结合剂化合物，其由式VI的结构表示2.权利要求I的核受体结合剂化合物，其中所述化合物为其药学可接受的盐。3.权利要求2的核受体结合剂化合物，其中所述药学可接受的盐为HCl盐。4.权利要求2或3的核受体结合剂化合物，其中所述药学可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐，或由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸或普鲁卡因衍生获得。5.权利要求I的核受体结合剂化合物，其中所述化合物为 4-轻基-N- (4-轻基苯基)-N- (4-氟苯基)-苯甲酰胺； 4-氟-3-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺； 3-氟-4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺；或 4-氟-N，N-双(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺。6.组合物，其包含权利要求1-5中任一项的核受体结合剂化合物和适合的载体或稀释剂。7.药物组合物，其基本上由权利要求1-5中任一项的核受体结合剂和适合的载体或稀释剂组成。8.权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物为用于向所述个体静脉内、动脉内或肌内注射的液体形式。9.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物包含在用于皮下植入到所述个体中的丸剂中。10.权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物为用于向所述个体口服给药的液体或固体形式。11.权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物用于局部施用于所述个体的皮肤表面。12.权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物为丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂或肠胃外制剂。13.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物为贴剂。14.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制、预防个体中前列腺癌或降低其发生的风险的药物中的用途。15.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制、预防个体中骨质疏松症或降低其严重性的药物中的用途。16.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制、预防个体中心血管病或降低因其死亡的风险的药物中的用途。17.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于改善个体中脂质特征的药物中的用途。18.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于抑制、遏制、治疗患有前列腺癌的男性中由雄激素阻断诱导的骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度降低或降低它们的发病率的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·多尔顿，C·巴雷特，何雅丽，SS·洪，D·D·米勒，M·L·莫勒，R·纳拉亚南，Z·吴，
申请(专利权)人：GTX公司，
类型：发明
国别省市：