本发明专利技术提供了经过筛选的能够增强巨噬细胞胆固醇酯水解酶活性和／或抑制酰基辅酶Ａ：胆固醇转移酶活性的源于哺乳动物血清淀粉样蛋白Ａ２．１的肽段及其模拟物，化合物或组合物，并提供了使用这些成分治疗冠心病，心血管疾病和动脉硬化的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,含有这些肽段的药用组合物及其在治 ...的制作方法
肽段在抑制患者炎症部位或动脉硬化部位胆固醇的蓄积以及激活胆固醇动员和促进释放方面的作用已被证实，本专利技术涉及分离肽段，尤其是涉及人工合成肽段，包括运用化学方法和重组方法合成的肽段，上述肽段和化合物的模拟物，和含有一个或多个上述肽段或其中部分肽段或化合物或模拟物的药用组合物，另外本专利技术还提供了使用上述成份治疗冠心病，心血管疾病以及在治疗和/或预防动脉硬化和炎症方面的使用方法。
技术介绍
在北美，心血管疾病包括由动脉硬化引发的冠心病是成年人中单病因致病的最大病因。(2002 Heart and stroke最新统计数据)。冠状动脉粥样硬化的发展会进一步引发心脏病发作和心绞痛。据测算，1999年12,600,000美国人患有冠心病。1999年，美国和加拿大分别有超过500,000和42,000人死于该症，即五个死亡者中就有一个死于冠心病。据统计，约有超过102,000,000成年美国人其血液中胆固醇有濒于临界值水平的高风险或具有发展成冠心病的高风险，心脏病除了会给我们的健康维护体系带来直接的社会和经济负担外，其后遗症所带来的开支也是很可观。约有25％的男性和38％的女性死于心脏病发作后的一年内，由冠心病引起的死亡越来越趋向于青壮年(BRFSS，MMWRvol.49，No.SS-2，March 24，2000，CDC/NCHS)这就会使劳动者过早和永久地丧失劳动能力，从而进一步导致经济上的负担。1998年，因为冠心病，有超过100亿美元被用来支付给医疗保险受益人(Health Care Financing Review，Statistical Supplement，HFCA)。现在患者可以选择多种药物去治疗心血管疾病/冠心病，这些药物分为不同的种类，包括抗高血压药物和抗高血脂药物，虽然这些药物被证明在减慢冠心病发展进程及预防心脏病发作方面有所帮助，但是由于某些个体的低耐受性或者在某些个体中肝的代偿所引起的药物作用降低，使这些药物的作用有局限性(Turley，S.D.(2002)Am.J.Managed Care 8(2 Suppl)S29-32)脂类，尤其是胆固醇在主动脉和动脉细胞如巨噬细胞和平滑肌细胞上的蓄积，是动脉硬化的主要病理特征(Gotlieb et al.(1999)BloodVessels.In Pathology.Rubin，E.and Farber，J.L.，editors.Lippincott-Raven，Philadelphia，New York.481-530)。研究的主要精力花在弄懂与这个问题相关的两个核心问题上，第一个是搞清胆固醇是如何传送到这些细胞内和如何被这些细胞所吸收的机制，第二个是这些细胞是如何外排并清除自身过剩的胆固醇。在动脉硬化的防治中，其中的一个目的就是限制细胞内的胆固醇的大量蓄积，因为大量的胆固醇会对细胞的生存有不利的影响，从而最终改变血管的完整性。一组类似的结果发生于急性组织损伤中，损伤会导致局部细胞死亡并引发局部炎症，和全身急性期反应(Fantone，J.C.andWard，P.A.(1994)Inflammation.In Pathology.Rubin，E.and Farber，J.editors.Lippincott，philadelphia.32-6)。在这个过程中，局部胆固醇加工过程的变化是其中的要件，在急性组织损伤部位，死亡细胞释放大量包含富含胆固醇的细胞膜碎片的的细胞残骸(Fantone，J.C.and Ward，P.A.(1994)Inflammation.In Pathology.Rubin，E.and Farber，J.editors.Lippincott，philadelphia.32-6)作为急性炎症的一部分，巨噬细胞到达损伤的位置，摄取这些碎片以便用于后续处理，同时获得大量胆固醇，变成泡沫细胞，这一过程类似于动脉硬化中的过程，在急性组织损伤和随后的急性炎症反应中，通过胆固醇的清除机制，动员胆固醇使其外排或被再利用。血清淀粉样蛋白A(SAA)，是肝脏组织受到损伤时发生应急反应而合成的急性期蛋白，在生理上作用与这些损伤事件及过程是相关的，SAA代表了一组有多基因家族编码的四个多态性蛋白，该多基因家族进化上保守，已有600,000,000年(Jensen等(1997)J.Immunol.158 384-392；Santiago et al.(2000)J.Exp.Zool.2883335-344)。异构体SAA1.1和SAA2.1出现于组织损伤的急性阶段的血浆中，对他们二者的研究最为深入。对研究人员来说，对人类和模式动物的多SAA基因及其等位基因突变体，必需有一系统的命名，因此在1999年，血清淀粉样蛋白A的命名曾被修订过。最主要的修订是鼠源SAA1和SAA2的命名的重新指定。根据染色体作图，鼠源SAA2基因座与人源SAA1基因座相同，因此变化后的有关于鼠的命名与人的完全相容。下面的图表列出了修正后的鼠类和人类蛋白的SAA命名及其相应序列，这些图表基于如下的于1999年公开的资料——amyloidInt.J.Exp.Clin.Invest 667-70，为了便于阐明联配方式以及为了能够为具有一个附加氨基酸残基的鼠源异构体SAA3的(-1)位残基编号，这里所列图表经过了修改。表I鼠SAA蛋白 表II人SAA蛋白 在本专利申请中有关SAA蛋白命名用的是上表所列的修改后的命名法，但是必须要注意的是1999年以前出版的期刊和专利申请文件所用的是修改前的术语，例如当说到鼠SAA2时，实际是指鼠SAA1，反之亦然。当导致组织损伤和炎症的各种原因存在时，主要会在肝细胞合成SAA异构体SAA1.1和SAA2.1(Morrow等(1981)Proc.Nat1.Acad.Sci.USA 784718-4722)。而SAA1.1和SAA2.1是由白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子诱导合成的，它们由活化的巨噬细胞所释放，它们通过肝细胞的细胞质和细胞核中下游效应物发挥作用(Ed brooke等(1991)Cytokine 3380-388；Betts等(1993)J.Biol.Chem.26825624-25631；Ray等(1999)J.Biol.Chem.2744300-430810；和Sipe等(1987)LymphokineRes.693-101)。SAA1.1和SAA2.1基因的最大转录速度发生于损伤后的3-4小时内，而在18-24小时这两种蛋白的血浆浓度从1-5μg/ml上升到500-1000μg/ml(500-1000倍的增长)(McAdam等(1978)J.Clin.Invest.61.390-394；McAdam，K.P.，Sipe，J.D.(1976)J.Exp.Med.144.1121-1127)。SAA1.1和SAA2.1从肝细胞中分泌出来后，主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中，占HDL载脂蛋白的30％-80％，并形成了一种HDL载脂蛋白的主要重组形式(Benditt等(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.USA764092-4096；Hoffman，J.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有增强胆固醇水解酶活性的作用的分离肽段或其模拟物，所述分离肽段具有以下结构： Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］Ｘ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］Ｘ↓［９］Ｘ↓［１０］Ｘ↓［１１］Ｘ↓［１２］Ｘ↓［１３］Ｘ↓［１４］Ｘ↓［１５］Ｘ↓［１６］Ｘ↓［１７］Ｘ↓［１８］（序列２９） 或其中部分结构 其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［９］，Ｘ↓［１２］或Ｘ↓［１８］是能够形成盐桥的氨基酸； Ｘ↓［６］是谷氨酸或赖氨酸或其保守替换氨基酸； 当所述肽段不含有下列序列时 ＧＦＦＳＦＩＧＥＡＦＱＧＡＧＤＭＷＲＡＹＴＤＭＫＥＡＧＷＫＤＧＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＱＲＧＰＧＧＶＷＡＡＥＫＩＳＤＡＲＥＳＦＱＥＦＦＧＲＧＨＥＤＴＭＡＤＱＥＡＮＲＨＧＲＳＧＫＤＰＮＹＹＲＰＰＧＬＰＡＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）； ＧＦＦＳＦＶＨＥＡＦＱＧＡＧＤＭＷＲＡＹＴＤＭＫＥＡＮＷＫＮＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＱＲＧＰＧＧＶＷＡＡＥＫＩＳＤＧＲＥＡＦＱＥＦＦＧＲＧＨＥＤＴＩＡＤＱＥＡＮＲＨＧＲＳＧＫＤＰＮＹＹＲＰＰＧＬＰＤＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）； ＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＶＷＡＡＥＡＩＳＤＡＲＥＮＩＱＲＦＦＧＨＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＥＷＧＲＳＧＫＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）； ＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＮＡＲＥＮＩＱＲＬＴＧＨＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＫＷＧＲＳＧＲＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）； ＫＥＡＧＷＫＤＧＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＱＲＧＰＧＧＶＷＡＡＥＫＩＳＤＡＲＥＳＦＱＥＦＦＧＲＧＨＥＤＴＭＡＤＱＥＡＮＲＨＧＲＳＧＫＤＰＮＹＹＲＰＰＧＬＰＡＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）； ＫＥＡＮＷＫＮＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＱＲＧＰＧＧＶＷＡＡＥＫＩＳＤＧＲＥＡＦＱＥＦＦＧＲＧＨＥＤＴＭＩＤＱＥＡＮＲＨＧＲＳＧＫＤＰＮＹＹＲＰＰＧＬＰＤＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）； ＡＤＱＥＡＮＲＨＧＲＳＧＫＤＰＮＹＹＲＰＰＧＬＰＡＫＹ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）；ｏｒ ＡＤＱＡＡＮＥＷ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特奇斯维斯奇，谭遂鹏，约翰B安西，贾宗超，
申请(专利权)人：金斯顿女王大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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