HCV NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂制造技术

对抑制丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）的ＮＳ３蛋白酶的拟肽化合物进行了描述。所述化合物具有下式：其中各变量定义如说明书中所提供。所述化合物包括带有连接至抑制剂更为远离原基质名义切割位点的那些部分的新连接的碳环Ｐ２单元，相对于那些接近于切割位点的肽键该连接翻转了末端面上的肽键方向。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的黄病毒HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂以及它们用于治疗或者预防HCV的方法。
技术介绍
HCV NS3丝氨酸蛋白酶是一种包含丝氨酸蛋白酶域和RNA解旋酶域的多功能蛋白质。蛋白酶辅因子NS4A，一种相对小的蛋白质，是增强丝氨酸蛋白酶活性所必需的蛋白质。所述NS3丝氨酸蛋白酶在病毒生活周期中是必不可少的。根据X射线晶体结构揭示的基质结合部位分析表明，NS3蛋白酶的结合部位显著浅薄并且溶剂被暴露，使得小分子抑制剂设计遇到困难。确信两种HCV蛋白酶抑制剂已经进入了临床试验，即公开于WO0059929中的Boehringer Ingelheim′s BILN-2061和公开于WO0387092中的Vertex′VX-950。在学术和专利文献中同样提出了许多类似的拟肽HCV蛋白酶抑制剂。上述现有技术中的大多数拟肽通常以所述抑制剂P2位L-脯氨酸衍生物的形式存在，并且与HCV蛋白酶的S2亚位点相互作用。在BILN-2061的情形中，L-脯氨酸被喹啉醚4-取代，然而在VX-950中具有一个与L-脯氨酸环稠合的碳环。大多数拟肽还包括其它在P3位键接了的L-氨基酸衍生物肽，而许多上述提出的抑制剂还包括另外扩展到P4、P5和P6的L-氨基酸衍生物。已经很明显，BILN-2061或者VX-950的持续给药选择抗相应药物的HCV突变体，即所谓的药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征突变，特别是D168V、D168Y和/或A165S。由此，HCV的治疗示例不得不类似于HIV治疗，其中药物逃逸突变也容易出现。据此，为了给无效患者提供治疗方案，将不断需要其它具有不同抵抗特性的药物，并且即使对于首次治疗，在将来使用多种药物的联合治疗都可能成为正常形式。使用HIV药物，并且特别是HIV蛋白酶抑制剂的实践进一步强调，亚最佳药物动力学和复杂的剂量方式将很快导致顺应性被无意地破坏。这又意味着在HIV状况下，相应药物的24小时谷浓度(最小的血浆浓度)往往在当天的大部分时间内降低在IC90或者ED90限度之下。普遍认为，至少IC50的24小时谷浓度，并且更现实而言，IC90或者ED90的24小时谷浓度对于延迟药物逃逸突变体的产生和获得必需的药物动力学和药物代谢是非常必要的，这就使得上述谷浓度对药物设计形成了一种有力挑战。现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强烈拟肽性质以及自身结构的多重肽键，对有效剂量形式形成了药物动力学障碍。专利技术简述根据本专利技术的第一方面，提供了式VI化合物，或者其药学上可接受的盐或者前药。 其中A为C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3或者CR4R4’，其中R1为氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；R2为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；R3为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、-OC1-C6烷基、-OC0-C3烷基碳环基、-OC0-C3烷基杂环基；R4为卤素、氨基或者OH；或者R4和R4’都为＝O；R4’为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；其中R2、R3和R4’各自任选被独立地选自以下的1～3个取代基所取代卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；Y独立地为一个键或者C1-C3亚烷基；Ra独立地为H或者C1-C3烷基；Rb独立地为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基或者C0-C3烷基杂环基；p独立地为1或者2；M为CR7R7′或者NRu；Ru为H或者C1～C3烷基；R7为C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C7环烷基或者C2-C6链烯基，它们各自任选被1～3个卤原子或者被氨基、-SH或者C0-C3烷基环烷基所取代；或者R7为J；R7′为H或者与R7一起形成任选被R7′a取代的C3-C6环烷基环，其中；R7′a为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C2-C6链烯基，它们各自可以任选被卤素取代；或者R7′a可以为J；q′为0或者1并且k为0～3；Rz为H，或者与星号标记的碳一起形成烯键；Rq为H或者C1-C6烷基；W为-CH2-、-O-、-OC(＝O)H-、-OC(＝O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHSO2-、-NHC(＝O)NH-或者-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)NH-或者一个键；R8是包含1个或者2个各自具有4～7个环原子并且各自具有0～4个选自S、O和N的杂原子的饱和、部分饱和或者不饱和环的环系，所述环系任选通过C1-C3烷基与W间隔；或者R8为C1-C6烷基；任何上述R8基团都可以任选被R9单取代、二取代或者三取代，其中R9独立地选自卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；其中所述碳环基或者杂环基部分任选被R10所取代；其中R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、磺酰基、(C1-C3烷基)磺酰基、NO2、OH、SH、卤素、卤代烷基、羧基、酰氨基；Rx为H或C1-C5烷基；或者Rx为J；T为-CHR11-或者-NRd-，其中Rd为H、C1-C3烷基；或者Rd为J；R11为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下的基团所取代卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；或者R11为J；J，如果存在，为单个3～10元饱和或者部分不饱和的亚烷基链，它从R7/R7′环烷基或者从R7连接的碳原子延伸至Rd、Rj、Rx、Ry或者R11中一个从而形成一个大环，所述链任选被一至三个独立选自-O-、-S-或者-NR12-的杂原子所中断，并且其中链中的0～3个碳原子任选被R14取代；其中；R12为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者-C(＝O)R13；R13为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；R14独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代和C1-C6硫代烷基；m为0或者1；n为0或者1；U为＝O或者不存在；R15为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅵ化合物，或者其药学上可接受的盐或者前药。　　　　＊＊＊　　Ⅵ　　　　其中　　　　Ａ为Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［３］或者ＣＲ↑［４］Ｒ↑［４’］，其中：　　　　Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基，Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基；　　　　Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基；　　　　Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＯＣ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基、－ＯＣ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基；　　　　Ｒ↑［４］为卤素、氨基或者ＯＨ；或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［４’］一起为＝Ｏ；　　　　Ｒ↑［４’］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基；　　　　其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４’］各自任选被独立地选自以下的１～３个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基、ＮＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）－、Ｙ－ＮＲａＲｂ、Ｙ－Ｏ－Ｒｂ、Ｙ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ－ＮＨＳＯ↓［ｐ］Ｒｂ、Ｙ－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］Ｒｂ、Ｙ－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］ＮＲａＲｂ、Ｙ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ和Ｙ－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ；　　　　Ｙ独立地为一个键或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；　　　　Ｒａ独立地为Ｈ或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；　　　　Ｒｂ独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基碳环基或者Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基杂环基；　　　　ｐ独立地为１或者２；　　　　Ｍ为ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７′］或者ＮＲｕ；　　　　Ｒｕ为Ｈ或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；　　　　Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、或者Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，它们各自任选被１～３个卤原子或者被氨基、－ＳＨ或者Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］烷基环烷基所取代；或者Ｒ↑［７］为Ｊ；　　　　Ｒ↑［７′］为Ｈ或者与Ｒ↑［７］一起形成任选被Ｒ↑［７′ａ］取代的Ｃ↓［３］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A罗森奎斯特，F托尔斯滕松，PO约翰松，I克瓦恩斯特伦，B萨米尔松，H瓦尔贝里，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]