使用(2,2-双羟甲基)亚甲基环丙烷核苷酸治疗癌症制造技术

本发明专利技术提供可用于治疗癌症，特别是白血病的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和组合物，其中B是核碱基；U是O或S；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用(2,2-双羟甲基)亚甲基环丙烷核苷酸治疗癌症专利
本专利技术涉及(2,2-双羟甲基)亚甲基环丙烷核苷类似物及其衍生物，包括鸟嘌呤衍生物cyclopropavir(CPV)的磷前药，其用于治疗癌症。本专利技术进一步涉及包含这些化合物的组合物和组合，以及它们用于治疗癌症，特别是白血病的方法。
技术介绍
亚甲基环丙烷核苷类似物是已确立的有效针对多种疱疹病毒，例如巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6和8(HHV-6和HHV-8)的抗病毒剂。一种这样的抗病毒剂是cyclopropavir，2,2-双-(羟甲基)亚环丙基甲基鸟嘌呤(也称为CPV，filociclovir或MBX400)，其合成和抗疱疹活性在WO2003/104440中公开。CPV作为核苷给予。作用机理研究表明，CPV最初被病毒蛋白激酶UL97磷酸化，同时可以通过细胞激酶将CPV单磷酸酯(CPV-MP)转化为CPV二磷酸酯(CPV-DP)和CPV三磷酸酯(CPV-TP)。因此，CPV仅在感染了一种疱疹病毒的细胞中被激活为抗病毒活性物质。在2017年，CPV完成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180309 SE 1850262-5;20181130 SE 1851495-01.一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
B是选自基团(a)至(d)的核碱基：



U是O或S；
Rx是-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)CH(Ry)NH2、-OCH2OC(＝O)Ry；或
Rx和R1一起限定键，从而形成环状磷酸酯；
Ry是C1-C20烷基或C2-C20烯基，其任何一个任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、羟基和氨基；或
Ry是天然氨基酸的侧链，其可以是D或L构型；
R1是H，或选自苯基、苄基、萘基、吡啶基或吲哚基的环状基团，所述环状基团的每个任选地被一个，两个或三个R22取代；或
R1和Rx一起限定键，从而形成环状磷酸酯；
每个R22独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、叠氮基、氰基、氨基，或连接到相邻环碳原子的任何两个R22基团可以结合以形成-O-(CH2)1-2-O-，其中C3-C6环烷基任选地被C1-C3烷基取代；
R2和R2’各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、苯基、苄基和吲哚基；或
R2和R2’与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7亚环烷基；
其中每个C1-C6烷基任选地被卤素或OR12取代，并且每个C3-C7环烷基、C3-C7亚环烷基、苯基和苄基任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素和OR12的基团取代；或
R2和R2’中的一个是H，另一个是天然氨基酸的侧链；其中Asp或Glu的羧基末端任选地被C1-C6烷基酯化；
R3是C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷基C3-C7环烷基、苯基或苄基；其任何一个任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和N(R12)2的取代基取代；
R4、R5、R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、卤素、-OR12或-N(R12)2；
R6、R9、R10和R11各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、卤素、OR12、-N(R12)2、-NHC(O)OR12、氰基、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2或-NHC(O)R13，其中C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被卤素或C3-C5环烷基取代；
每个R12独立地为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷基C3-C7环烷基；
R13是R12或CH2CH(NH2)C(＝O)OH；
条件是所述化合物不是





2.根据权利要求1所述的化合物，其中B是基团(d)：



其中
R11是NH2或NHCOC1-C6烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中B是基团(c)：



其中R9是C1-C6烷氧基、C1-C6环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·克拉松，F·欧伯格，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE