作为病毒复制抑制剂的大环化合物制造技术

本发明专利技术实施例提供大环化合物，以及包含标的化合物的组合物，包括医药组合物。本发明专利技术实施例另外提供治疗方法，包括治疗黄病毒属感染（包括丙型肝炎感染病毒）的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常包括向有此需要的个体投用有效量的标的化合物或组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物、其合成方法、医药组合物和治疗黄病毒属感染(如丙型肝炎病毒(HCV)感染)的方法。详细来说，本专利技术提供新颖肽类似物、含这些类似物的医药组合物和使用这些类似物治疗黄热病毒感染的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是美国最为常见的慢性血液传染病。尽管新增感染的数目已经减少，然而慢性感染带来的负担是相当大的，疾病控制中心估计，美国已有390万(1.8％)人口受感染。慢性肝病是美国导致成年人死亡的第十个主要原因，正因如此，造成每年约25,000人死亡，或者占所有死亡人数的1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV相关，估计为此每年有8,000-10,000人死亡。与HCV相关的末期肝病是成年人中肝脏移植的最常见指征。近十年来，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已得到迅速发展，显著改进可见于治疗功效。尽管如此，然而即使使用聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林(ribavirin)的组合疗法，仍然有40％至50％的患者治疗失败，即，为无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗选择。详细来说，肝活检时已经有晚期纤维化或硬化的患者具有发展晚期肝病并发症的巨大风险，以及发展肝细胞癌的显著增加的风险；所述晚期肝病并发症包括腹水、黄疸病、静脉曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭。慢性HCV感染的高发病率对于美国慢性肝病的未来负担而言引起重大公共卫生问题。来自全国健康与营养研究调查(National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III))的数据表明新增HCV感染比率的大量增加发生于20世纪60年代末期到20世纪80年代早期，特别是发生于年龄在20岁到40岁之间的人中。据估计，患有长期HCV感染的20岁或20岁以上的人数到2015年可能增至1990的四倍多，即，从750,000到超过300万。30岁到40岁受感染然后的比例将会增加的更快。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，对于感染超过20年之久的人而言硬化风险日益增加，因此具有长期HCV感染的人数的增加可能导致在1965年-1985年间受感染患者中硬化相关发病率和死亡率的大量增加。HCV是黄病毒科家族中的一种有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组大约有9500个核苷酸的长度，并且具有一个编码约3000个氨基酸的一个大的多聚蛋白的开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，所述多聚蛋白通过细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解，产生病毒的结构与非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生由两种病毒蛋白酶达成。第一种病毒蛋白酶裂解多聚蛋白的NS2-NS3接合点。第二种病毒蛋白酶是含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(文中称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导多聚蛋白中相对于NS3的位置为下游的位点(即，位于NS3的C末端与多聚蛋白的C末端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点顺式时展现活性，以及其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点反式时展示活性。人们认为NS4A蛋白具有多种功能，充当NS3蛋白酶的辅助因子，并可能协助NS3与其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3与NS4A间形成复合物是由NS3所介导的处理事件所必需的，并提高由NS3所辨认的所有位点处的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也展现核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是与HCV RNA复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。文献METAVIR(1994)Hepatology 2015-20；Brunt(2000)Hepatol.31241-246；Alpini(1997)J.Hepatol.27371-380；Baroni et al.(1996)Hepatol.231189-1199；Czaja et al.(1989)Hepatol.10795-800；Grossman et al.(1998)J.Gastroenterol.Hepatol.131058-1060；Rockey and Chung(1994)J.Invest.Med.42660-670；Sakaida et al.(1998) J.Hepatol.28471-479；Shi et al.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410663-10668；Baroni et al.(1999)Liver 19212-219；Lortat-Jacob et al.(1997)J.Hepatol.26894-903；Llorent et al.(1996)J.Hepatol.24555-563；美国专利第5,082,659号；欧洲专利申请案第EP 294,160号；美国专利第4,806,347号；Balish et al.(1992)J.Infect. Diseases 1661401-1403；Katayama et al.(2001)J.Viral Hepatitis 8180-185；美国专利第5,082,659号；美国专利第5,190,751号；美国专利第4,806,347号；Wandl et al.(1992)Br.J.Haematol.81516-519；欧洲专利申请案第294,160号；加拿大专利第1,321,348号；欧洲专利申请案第276,120号；Wandl et al.(1992)Sent Oncol.1988-94；Balish et al.(1992)J.Infectious Diseases 1661401-1403；VanDijk et al.(1994)Int.J.Cancer 56262-268；Sundmacher et al.(1987)Current Eye Res.6273-276；美国专利第6,172,046号、第6,245,740号、第5,824,784号、第5,372,808号、第5,980,884号；已公开的国际专利申请案WO 96/21468、WO 96/11953、WO 00/59929、WO 00/66623、WO 2003/064416、WO 2003/064455、WO 2003/064456、WO 97/06804、WO 98/17679、WO 98/22496、WO 97/43310、WO 98/46597、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09543、WO 00/09558、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 99/50230、WO 95/33764；Torre et al.(2001)J.Med.Virol.64455-459；Bekkering et al.(2001)J.Hepatol.34435-440；Zeuzem et al.(2001)Gastroenterol.1201438-1447；Zeuzem(1999)J.Hepatol.3161-64；Keeffe and Hollinger(1997)Hepatol.26101S-107S；Wills(1990本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅰ的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ，　　　　其中：　　　　Ｑ为选自以下各项的核心环：　　　　＊＊＊，　　　　其中所述核心环可未经取代或经以下基团取代：Ｈ、卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－１０］烷基环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基、经取代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、经取代Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［６或１０］芳基、吡啶基（ｐｙｒｉｄａｌ）、嘧啶基（ｐｙｒｉｍｉｄａｌ）、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、磺酰胺基、脲、硫脲、酰胺基、酮基、羧基、氨甲酰基、硫化物、亚砜、砜、氨基、烷氧基氨基、烷氧基杂环基、烷基氨基、烷基羧基、羰基、螺环环丙基、螺环环丁基、螺环环戊基或螺环环己基，　　　　或者，Ｑ为Ｒ↑［１］－Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－１０］烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－１０］烷基环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基或视情况经最多５个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基、视情况经最多５个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；以及Ｒ↑［２］为Ｈ、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－１０］烷基环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、视情况经最多５个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基或视情况经最多５个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；　　　　Ｒ↑［４］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－１０］烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯M布拉特，史蒂文M温洛斯凯，史蒂文W安德鲁斯，凯文R孔德罗斯基，江郁桐，阿普里尔L肯尼迪，乔治A多尔蒂，约翰A乔西，彼得J施滕格尔，本杰明T伍达德，马钱德R马杜鲁，
申请(专利权)人：因特蒙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]