１１．１９－环合孕烯酮类似物的合成方法技术

本发明专利技术为取代孕烯酮类似物的合成，它的结构式为：　　其中Ｒ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，分别为Ｈ，ＯＨ，Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，ＯＣＨ↓［３］，ＣＯＣＨ↓［３］，＊＊＊－Ｒ↓［４］烷基、烷烯基、炔基等取代基，　　制备上述目的物可由各种起始原料主要经Ｗｉｔｔｉｎｇ反应，格氏反应，Ｂｉｒｃｈ反应，水介等反应得目的物，经初步药理试验它具有抗孕激素作用，对小鼠具有明显抗生育作用。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新甾体化合物及其化学合成方法。人的正常生育要经过许多的环节，才能使受精卵发育成胎儿。科学家从生殖的各个环节来研究寻找出较为理想的控制生育的手段。先前虽然在抗排卵方面已取得了一定的进展，并且有些药物已在临床上应用，获得较好效果，但由于其尚存在不足之处，特别是作用脑垂体来控制排卵，部位较高，长期使用可能会出现一定的付作用。为此许多科学家希望从抗着床，抗早孕的环节来考虑。受精卵发育成正常胎儿，它必须进入子宫，在孕激素的作用下逐渐发育成胎儿，如果我们选择性地阻断孕激素与子宫等靶器官的作用，致使受精卵不着床，或建立的初期妊娠不能得到正常发育，则可以建立一种新的生育调节方法，这一途径比抗排卵的作用部位要低，付反应可能要少一些，为此科学家们一直在努力寻找一种理想的孕激素拮抗剂。80年代法国Teutsch等合成了第一个抗孕激素药物-米非司酮(Ru38486)米非司酮分子中在19-去甲基雄甾的11位引入一个较大的取代苯基，使其与孕酮受体和糖皮质激素受体有很强的竞争结合力。它具有较好的抗早孕作用，并能治疗其他激素依赖性疾病，对肿瘤等方面疾病也具有应用价值。目前科学家试图分化其抗孕激素活性和抗糖皮质激素活性，进一步提高抗早孕作用。西德Schering制药公司报导了ZK98734，ZK98299，ZK119470等新化合物，美国RTI(三角研究所)研制报导了新化合物IIRP2000，它们对降低抗糖皮质激素活性有了进一步的改进，但是消除抗糖皮质激素活性的问题仍未完全解决，获得单纯的抗孕激素作用的药物仍是研究方向。 本专利技术目的在于寻找出一种具有抗着床、抗早孕的并能治疗激素依赖性疾病，肿瘤等疾病的11β，19(邻亚苯基)取代的孕烯酮类似物。本专利技术涉及的新甾体化合物具有下列分子法结构式 其中R＝H，N(CH3)2，OCH3，COCH3，SCH3ⅰ)R1＝OH， (R4＝C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)R2＝ ，R3＝Hⅱ) R2＝H，OH， (R4＝C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基R3＝H，C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基ⅲ) R2、R3合并成为双键本专利技术涉及的新甾体化合物的合成可以由不同的起始原料采用新合成路线来实施本专利技术，合成路线见附图说明图1、图2，详细叙述如下由起始原料3-甲氧基-雌酚酮(1)用三苯基膦乙基卤化物进行wittig反应得化合物(11)，化合物(11)用四氧化锇氧化得化合物(12)，化合物(12)在-40--80℃下进行Birch还原得化合物(13)，它在酸性条件下进行水解，粗产品用硅胶层析分离纯化得化合物(14)，化合物(14)在吡啶溴盐的存在下，经上溴脱溴化氢反应，反应产物硅胶层析得(15)，化合物(15)与草酰氯在-50--70℃进行氧化反应或用异丙醇铝进行奥氏氧化，反应产物硅胶层析纯化得化合物(16)，所得化合物(16)用二元醇(如乙二醇等)、在对-甲苯磺酸存在下进行缩酮化反应，粗产物用硅胶层析分离得化合物(17)，它再与氧化剂如间氯过氧苯甲酸、全氟丙酮-双氧水，全氯丙酮-双氧水等氧化剂进行环氧化反应，处理后得5α，10α-环氧化产物(18)，相应的取代卤苄与镁制成格氏试剂与(18)化合物进行格氏反应，经处理，硅胶层析分离得(19)，化合物(19)在碱金属和液氨存在下，-40--80℃下进行反应，经处理后得化合物(20)，化合物(20)在酸性条件下，加热水解，粗产品硅胶层析分离纯化得目的物(10)。化合物(1)也可先经金属锂，液氨低温下进行Birch反应，再酸性水解，然后用吡啶作溶剂，在吡啶溴盐存在下反应，即可获得化合物(4)化合物(4)用二元醇(如乙二醇)进行缩酮化反应，粗品用硅胶层析分离得化合物(5)，它与间氯过氧苯甲酸或其他氧化剂如全氟丙酮-双氧水，全氯丙酮-双氧水反应得(6)，化合物(6)再与相应的取代卤苄与镁制得的格氏试剂进行格氏反应，然后金属锂、液氨进行Birch还原得(8)，这几步反应方法同化合物(18)，(19)，(20)的制备方法，化合物(8)在环己酮、异丙醇铝存在下进行奥氏氧化，反应产物用硅胶分离纯化得(9)，化合物(9)在炔盐如炔钾或炔锂的存在下，无水THF中，冷却下进行17位炔化反应，处理后得化合物(9A)，酸性条件下水解，常规处理后得(9B)，最后加水反应可得(9C)化合物也就是化合物(10)的(ⅰ)类目的物，化合物(9)也可先经wittig反应(方法同化合物(11)的制备)得化合物(9D)，再经四氧化锇反应得化合物(9E)，制备方法同化合物(12)的制备，化合物(9E)在草酰氯、DMSO(二甲基亚砜)存在下，二氯甲烷作溶剂反应得(9F)，方法同化合物(16)的制备，再经酸性水解得(9G)也就是化合物(10)的(ⅱ)类目的物。化合物(9D)与血卟啉混溶于吡啶中，通入氧气，并在萤光灯照射下反应，反应后停止通入氧气，反应物中加入少量醋酐搅拌反应，反应完全后浓缩，浓缩物硅胶层析分离得(9H)，用相应的取代卤代烃与镁制成格氏试剂，在溴化亚铜的催化下与(9H)反应，经1，4-加成引入16位取代基团，经处理所得的粗产物用硅胶层析分离纯化，得化合物(9I)，它在酸性条件下水解即得目的物(10)，化合物(9H)也可还原如用Pd/c氢化还原16，17位双键得(9J)，化合物(9J)在酸性条件下水解，得化合物(9K)也就是目的物(10)，这时的R2＝R3＝H。同样，如果化合物(9H)直接在酸性条件下水解，得(9L)化合物，也就是(10)目的物，16，17位是双键。从化合物(24)同样可以获得目的物(10)，那就是先经乙炔化反应得17α-乙炔基-17β-羟基-5α，10α-环氧-3，3-亚乙二氧基-9(11)-雌甾烯(25)，再经相应取代的卤化物制得的格氏试剂进行格氏反应，再经金属锂，液氨，冷却下反应得17α-乙炔基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-3，3-亚乙二氧基雄甾烷-5α，17β-二醇，再经酸性水解得3-酮化合物，再经氧化汞，浓硫酸，加水反应得目的物(10)。化合物(21)作为起始原料经硼氢化物还原得(22)，联苯，二苯甲烷在THF中加热回流，在N2气流下加入金属锂维持反应液呈涤兰色，慢慢加入(22)化合物的THF溶液中，反应后用甲醇除去过量的联苯锂复合物，经处理后得化合物(23)，再在甲醇，碳酸钾，碘甲烷反应使3-位羟基甲醚化，得化合物(12)，再按照化合物13，14，15，16，17，18，19，20，的制备方法制得目的物(10)。下列实施例将对本专利技术作更详细描述。实施例1叔丁醇钾2.7g悬浮于干燥THF50ml中，冰盐浴冷却，搅拌通入干燥乙炔气2小时，滴加化合物(24)2g溶介于干燥THF20ml形成的溶液，加毕继续搅拌3小时。加入少许水及乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并提取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体，乙酸乙酯重结晶，得17α-乙炔基-17β-羟基-5α，10α-环氧-3，3-亚乙二氧基-9(11)-雌甾烯2.1g，收率97.2%，mp186-187℃，IR(cm-1)3500，3300，2100。同样方法可制得(9A)。实施例2装本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式（１０）的取代孕烯酮类似物的合成方法＊＊＊其中Ｒ＝Ｈ，Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，ＯＣＨ↓［３］，ＣＯＣＨ↓［３］，ＳＣＨ↓［３］ｉ）Ｒ↓［１］＝ＯＨ，＊＊＊，＊＊＊－Ｒ↓［４］（Ｒ↓［４］＝Ｃ↓［２－８］烷基，Ｃ－↓［８］烷烯基，Ｃ↑［２－８］炔基）＊＊＊，Ｒ↓［３］＝Ｈｉｉ）＊＊＊Ｒ↓［２］＝Ｈ，ＯＨ，＊＊＊，＊＊＊（Ｒ↓［４］＝Ｃ↓［２－８］烷基，Ｃ↓［２－８］烷烯基，Ｃ↓［２－８］炔基）Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］烷烯基，Ｃ↓［２－４］炔基Ｒ↓［３］＝Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］烷烯基，Ｃ↓［２－４］炔基ｉｉｉ）Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］合并成为双键本专利技术合成方法包括：ａ）从起始原料３－甲氧基雌酚酮进行Ｗｉｔｔｉｎｇ反应得３－甲氧基－１９－去甲基－１，３，５（１０），１７（２０）－孕甾四烯（１１）烃四氧化锇作用得化合物（１２），用Ｂｉｒｃｈ还原，酸性水介，吡啶溴盐作用分别得到化合物（１３），（１４），（１５），经草酰氯反应或奥氏氧化使１７位的羟基氧化成羰基得化合物（１６），在乙二醇对一甲苯磺酸存在下反应得化合物（１７）经环氧化反应得环氧化合物（１８），用相应取代卤苄的镁格氏试剂反应得（１９），在锂，液氨下反应得（２０），酸性水介得目的物（１０）。ｂ）起始原料（１）经Ｂｉｒｃｈ还原得（２），酸性水介得（３），经吡啶溴盐反得（４），经乙二醇，间氯过氧苯甲酸，格氏反应，Ｂｉｒｃｈ反应，分别得（５），（６），（７），（８），化合物（８），经奥氏氧化得（９）。ｃ）从起始原料（９）经炔化反应１７位上炔基得（９Ａ），酸性水介得３－位酮基炔化物（９Ｂ），加水反应得（９Ｃ），即（１０）的（ｉ）类目的物。ｄ）从起始原料（９）经Ｗｉｔｔｉｎｇ反应得（９Ｄ），再经四氧化锇反应得（９Ｅ），再经草酰氯反应得（９Ｆ），酸性水介得（９Ｇ），即为（１０）化合物的（ｉｉ）类目的物。ｅ）从起始原料（９Ｄ）与血卟啉氧化反应得（９Ｈ），与相应取代的卤代烃进行格氏反应得（９Ｉ），酸性水介得（１０）目的物。ｆ）从起始原料（９Ｈ）氢化反应得（９Ｊ），酸性水介得（９Ｋ），即目的物（１０）。ｇ）从起始原料（２１）经硼氢化物还原得（２２），用联苯锂复合物反应得（２３），再经碘甲烷甲基化，３位成甲氧基（１２），再同化合物（１３），（１４），（１５），（１６），（１７），（１８），（１９），（２０）方法制得目的物（１０）。ｈ）化合物（２４...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李光平，郑卫平，高卫国，杨森，李顺安，卢琦华，张瑞雯，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]