＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了式（Ⅰ）三萜衍生物及其药学上可接受的盐：其中Ｒ↑［１］代表氢或可代谢的酯残基；Ｒ↑［２］代表氢或－Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］代表－ＳＯ↓［３］－，－ＣＨ↓［２］ＣＯＯ－，－ＣＯＣＯＯ－，或－ＣＯＲ↑［５］ＣＯＯ－（Ｒ↑［５］代表低级亚烷基或低级亚链烯基），以及Ｒ↑［４］代表氢或可代谢的酯残基。它们具有抗内皮素活性并被用于预防和治疗由内皮素过量分泌所造成的疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在药物领域有用的化合物及其应用，更具体地讲，涉及新的能与内皮素竞争其受体并可用于预防和治疗由内皮素过量分泌造成的疾病的三萜衍生物，以及含有它们的药物组合物。已被M.Yanagisawa等人于Nature，332，PP.411，1988中公开的内皮素是一种由21种氨基酸组成的内皮衍生的血管收缩肽，并且被认为通过激活细胞膜上的特异性受体而对包括血管，气管等不同组织和器官起作用。现已认定这种肽能导致平滑肌收缩，并且认为这种肽过量分泌可能导致各种循环疾病如高血压，心肌缺血(coronary ischemia)，脑病，肾病，各种器官的循环衰竭，以及哮喘。据报道TXA2-受体拮抗剂和TXA2合成酶抑制剂等可以阻止内皮素过量分泌后细胞内钙离子浓度的增加，但是，迄今为止尚没有关于抗内皮素的特异性拮抗剂的报道，因而需要开发能够抑制内皮素不同作用的药物。在此种情况下，本专利技术者进行了广泛研究并发现从Myrica Cerifera L中所提取的某些三萜衍生物特别能与内皮素竞争其受体(PCT/JP/91/01707，WO92/12991，USP5，248，807)。本专利技术者怀着开发更多具有更高活性内皮素拮抗剂的目的经过继续努力现已发现些新三萜衍生物能够用于实现上述目的。因此，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1代表氢或可代谢的酯残基;R2代表氢或-R3-R4，其中R3代表-SO3-，-CH2COO-，-COCOO-，或-COR5COO-(R5代表低级亚烷基或低级亚烯基)，R4代表氢或低级烷基。尽管所有式(Ⅰ)化合物都是高活性内皮素拮抗剂并可用于本专利技术目的，但优选那些其中R1代表氢的化合物，较优选其中R1代表氢且R2代表-COCH＝CHCO2H的那些化合物。对本专利技术来讲，在此处所公开和权利要求要求保护的下列术语限定如下。R1定义中术语“可代谢的酯残基”独立表示能够在生物内分解而再形成具有生物活性羧酸的酯残基。可代谢的酯残基的实例包括(1-酰氧基)低级烷基如新戊酰氧基甲基，乙酰氧甲基，1-乙酰氧基乙基等等;(1-烷氧羰氧基)低级烷基如1-(乙氧羰氧基)乙基，1-(异丙羰氧基)乙基等等，以及(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基等。术语“低级亚烷基”指由式-(CH2)n-(n＝1-6)表示的C1-C6亚烷基，优选C1-4亚烷基如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基等。术语“低级亚链烯基”是指C1-C6亚链烯基，如1，2-亚乙烯基，1，3-亚丙烯基，1，4-亚丁烯基等。优选由式-(CH＝CH)m-(m＝1-3)所示的那些基团。R4定义中的术语“低级烷基”指直链或支链C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，叔丁基。本专利技术化合物(Ⅰ)可与碱金属(钠，钾等)，碱土金属(钙，镁等)，铵或有机碱(三乙铵、三甲铵等)成盐。本专利技术化合物(Ⅰ)可与无机酸(HCl，H2SO4等)，有机酸(苯磺酸，对-甲苯磺酸等)等成盐。具有内皮素受体拮抗活性的本专利技术式(Ⅰ)化合物是新化合物。尽管它们的制备可按本专业已知的方法来进行，但它们可按下列方法有效制备。如此，化合物(Ⅰ)可通过使式(V)化合物(该化合物已公开于WO92/12991内) 与相应的醛于Horner-Emmons反应的反应条件下在胺如三乙胺以及碳酸铯或溴化锂存在下反应来制备。起始化合物(V)可由经按类似于WO92/12991中所述的方法通过提取从蜡果杨梅中得到的物质衍生得到。简言之，是将植物的枝条作极性溶剂(如，醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇;丙酮;或乙腈)室温提取数天。所得溶液用与水不混溶的有机溶剂(如，氯代烃象氯仿，二氯甲烷;乙酸乙酯;或正丁醇)进一步提取并将提取液进行硅胶色谱分离。将分离出的物质然后进行化学改性得到式(Ⅳ)Myricerone 化合物(Ⅴ)通过将化合物(N)与二甲膦酰乙酸反应而得。化合物(V)然后与式(Ⅲ)醛 其中R2的定义同上，R6代表叔丁氧羰基(以下简写作BOC)或氢，在Horner-Emmons反应的反应条件反应。将所得缩合产物脱保护和/或化学改性得到本专利技术化合物Ⅰ。Horner-Emmons反应可按下述两种方法中的任何一种来进行。方法1式(Ⅰ)羧酸，例如，其中R2代表-COCH＝CHCO2H的式(Ⅰ)化合物，的制备可直接通过使化合物(Ⅴ)与具有所要取代基的醛(Ⅲ)，例如其中R2代表-COCH＝CHCO2Me且R6代表氢的化合物(Ⅲ)，在适当溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砚(DMSO)，乙腈或类似溶剂中于二氮杂双环十一碳烯(DBU)，氯化锂等存在于0-50℃，优选室温反应0.1-24hr，优选0.5-2hr，用乙酸乙酯，二氯甲烷等提取反应混合物得到甲基酯，并水解所述甲基酯来进行。方法2方法2具有能够十分容易制备化合物(Ⅰ)的各种衍生物的优点。其中R2代表氢的式(Ⅰ)胺的制备可通过下述方法进行使化合物(Ⅴ)与醛(Ⅲ)(其中R2代表氢且R6代表BOC)按类似于方法1所述的方法反应，用苯甲醚和三氟乙酸于0-50℃，优选室温处理形成的缩合产物0.1-24小时，优选0.5-2hr使其脱保护，并利用，例如，硅胶柱色谱手段纯化产物。所得胺被进一步用于制备各种衍生物。根据下面所示的实验结果可以很清楚地知道本专利技术化合物(Ⅰ)具有内皮素受体拮抗活性，不仅可被用于预防和治疗循环疾病如血管收缩，高血压等病症，还可用于降低免疫抑制剂孢菌素的肾毒性。对于临床使用，本专利技术化合物可按常规方法与常用载体，稀释剂，赋形剂一同被制成适于口服，胃肠外或肛门给药的适当制剂。尽管本专利技术化合物的适宜日剂量依据各种因素而变化，所述因素如欲要的治疗效果，给药途径，病人的年龄和体重等，但对于成年患者，日剂量通常口服为10mg至2g，优选50mg-1g，胃肠外给药为5mg-2g，优选50mg-1g，以1-4次分剂量给用。下列实施例被用于进一步说明本专利技术，不能被认作限制本专利技术。制备1制备Myricerol(4) 1)将蜡果杨梅的枝条(170kg)室温下用甲醇提取，得到提取物(9.6kg)。将提取物分成数份(每份500g)并分别分配在乙酸乙酯(1.5L)和水(1L)之间。将所得乙酸乙酸溶液(总计2.4kg)分成数分(每份200g)并分别通过ODS硅胶(Chromatorex ODS，Fuji-Division Chemical Ltd.，800g)色谱分离，用甲醇/水(8515)洗脱，得到含有化合物(1)和(2)的馏分(a)(总计135.4g)和主要包含化合物(3)的馏分(b)(总计226.5g)将馏分(a)进行乙酰化作用继之采用离心液-液分配色谱法分离(洗脱剂正乙烷/甲苯/甲醇/水，70∶30∶35∶15)，得到含乙酰化合物(1)的馏分(171g)和含乙酰化合物(2)的馏分(56g)。从前一馏分可得到乙酰化化合物(1)(23g)。将乙酰化化合物(2)(56g)二等分并将各部分溶于10%甲醇含水氢氧化钾溶液(700ml，含水量，10%)。将溶液在氩气氛中加热回流72hr。加入水(100ml)，然后将混合物减压蒸馏除去甲醇，用稀HCl调节至PH6，并用乙酸乙酯(300ml)(×3)提取。将乙酸乙酯溶液用水洗涤并蒸去乙酸乙酯。向残余物中加入甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物其药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］代表氢或可代谢的酯残基；Ｒ↑［２］代表氢或－Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］代表－ＳＯ↓［３］－，－ＣＨ↓［２］ＣＯＯ－，－ＣＯＣＯＯ－，或－ＣＯＲ↑［５］ＣＯＯ－（Ｒ５代表低级亚烷基或低级亚链烯基），以及Ｒ↑［４］代表氢，低级烷基或可代谢的酯残基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：鸿池敏郎，荒木美贵，林哲良，樱井谦介，东条武彦，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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