本发明专利技术提供的以下面通式Ⅰ表示的化合物，其中式Ⅰ中Ｒ可以是低级烷基磺酰基、芳香磺酰基或对应的卤素磺酰基。所述式Ⅰ化合物是以１１α－羟基－４－烯－３，１７－雄甾二酮，经过磺酰化反应制备而成；本发明专利技术还公开了其中式Ⅰ化合物在制备医药中间体４，９（１１）－二烯－３，１７－雄甾二酮中的应用。制备４，９（１１）－二烯－３，１７－雄甾二酮的收率在９２％以上，且成本低。本发明专利技术适合大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类化合物及其这类化合物的制备方法和这类化合物在制备药物中的用途，具体的说是一类雄甾化合物以及这类雄甾化合物的制备方法和这类雄甾化合物在制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮中的应用。
技术介绍
雄甾化合物是一类甾族化合物，其甾族化合物包括含有环戊烷并氢化菲骨架，或由它衍生的环结构雄甾化合物属于含有碳、氢、卤素或氧的正系甾族化合物，在位置17β未被碳原子取代。雄甾化合物中的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)是一种制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体，依普利酮已被美国FDA批准用于治疗高血压和心衰的药物。所述的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮的结构式如下 文献报道(Tetrahedron Letters，1996，37(34)6141和Steriods，2003，68139)制备4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮的方法为以氢化可的松(IV)为原料，与NaBH4和NaIO4反应得到11β-羟基-4-烯-3，17-二酮，后者与对甲苯磺酸在苯溶液中加热回流制得4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮。该方法中的氢化可的松(IV)市场成本较高，且反应中使用了大量的苯。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供一种式(I)化合物，该式(I)化合物为一类雄甾化合物可用来制备一种制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，具有收率高和成本低的特点。本专利技术的另一个目的是提供一种式(I)化合物的制备方法。本专利技术的还一个目的是提供一种式(I)化合物的一种用途。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现。本专利技术提供的一种以下面通式(I) 表示的化合物，其中式(I)中R可以是低级烷基磺酰基、芳香磺酰基或对应的卤素磺酰基。式(I)化合物为一类雄甾化合物，又名11α-羟基磺酸盐。上述式(I)化合物的制备方法是用式(II)化合物11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮经磺酰化反应制备而成；其反应式如下。 本专利技术提供的式(I)化合物可以在制备一种选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)中得到应用。具体应用时是将其式(I)化合物经消除反应得到4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，其反应式如下 本专利技术的(I)化合物在制备4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)时，收率在92％以上，且具有成本低的优点。由于反应过程中无需使用大量的苯，保护了环境，因此本专利技术适合大规模生产。具体实施例方式为使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。下面通式(I) 表示的化合物为一类雄甾化合物，又名11α-羟基磺酸盐，其中式I中R可以是低级烷基磺酰基、芳香磺酰基或对应的卤素磺酰基。其中低级烷基磺酰基为碳原子数为1-4低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等。芳香磺酰基为对甲苯磺酰基、苯磺酰基，优选为甲苯磺酰基。对应的卤素磺酰基优选为卤代苯磺酰基。上述式(I)化合物的制备方法是用式(II)化合物11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮经磺酰化反应制备而成；其反应式如下。 上述制备方法是将11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)溶解在干燥的有机溶剂中，加入脱酸剂，在低温下加入磺酰化试剂，反应5～40小时，随后将反应液倾入大量的水中析出固体，即为式(I)化合物，即雄甾化合物，又名11α-羟基磺酸盐；其中反应温度为-20～50℃，反应液的pH＝8.0-11.0；11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)磺酰化试剂之摩尔比为1∶1.0～1∶4.0。在上述制备方法中，所选用的磺酰化试剂为低级烷基磺酰氯、芳香磺酰氯或对应的卤素磺酰物，优选为对甲苯磺酰氯。所选用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶或其它们的混合溶剂。优选为干燥的吡啶。所选用的脱酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等。其反应温度优选为-10～30℃。加入磺酰化试剂具体的反应过程是在-10～30℃条件下，搅拌反应1-5小时，然后升温至室温后再反应10-24小时。其搅拌速度对于本领域技术人员来说也是容易选择的。析出固体时采用的是冰水，以加速固体的析出。11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)磺酰氯之摩尔比优选为1∶1.5。上述式(I)化合物可以用来制备一种选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)。具体应用时是将其式(I)化合物经消除反应得到4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，其反应式如下 其具体反应过程如下；将式(I)化合物溶解在低级脂肪酸中，然后加入碱性的有机盐，加热回流0.5～20小时后，除去11α-离去基团有效地在9-和11-碳原子形成双键，得到4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)；其中反应温度为40～180℃，式(I)化合物碱性的有机盐之摩尔比为1∶1.0～1∶10.0。在上述具体应用过程中，所采用的低级脂肪酸一般为碳原子数1～5的烷基羧酸。所采用的碱性的有机盐为低烷基脂肪酸的一价金属盐，如甲酸钠，乙酸钠，甲酸钾，乙酸钾等。在上述具体应用过程中，回流反应完全后，冷却至室温，将反应液倾入冰水中，析出固体，过滤，干燥得产物。以下通过实施例进一步说明本专利技术，但应理解，这些实施例只是示例性的，本专利技术并不局限此。实施例111α-对甲苯磺酰氧基-4-烯-3，17-雄甾二酮(Ia)的制备将11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)435.0g(1.44mol)溶解在干燥的吡啶3L中，在-20℃下加入对甲苯磺酰氯420.0g(2.20mol)，搅拌3小时，升温至室温后反应12小时，随后将反应液倾入冰水10L中，析出固体，过滤，干燥后得到622.0g类白色固体，该化合物为11α-对甲苯磺酰氧基-4-烯-3，17-雄甾二酮(Ia)，收率94.7％。熔点138～140℃。实施例211α-对甲苯磺酰氧基-4-烯-3，17-雄甾二酮(Ia)的制备将11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)43.5g(0.15mol)溶解在干燥的三乙胺300ml中，在-10℃下加入对甲苯磺酰氯42.0g(0.22mol)，搅拌5小时，升温至室温后反应24小时，随后将反应液倾入冰水1L中，析出固体，过滤，干燥后得到61.0g类白色固体，该化合物为11α-对甲苯磺酰氧基-4-烯-3，17-雄甾二酮(Ia)，收率87.5％。熔点138～140℃。实施例311α-对甲苯磺酰氧基-4-烯-3，17-雄甾二酮(Ia)的制备将11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)43.5g(0.15mol)溶解在干燥的二氯甲烷300ml中，加入碳酸氢钠10.5g，在-5℃下加入对甲苯磺酰氯42.0g(0.22mol)，搅拌3小时，升温至室温后反应24小时，随后将反应液倾入冰水1L中，析出固体，过滤，干燥后得到60.2g类白色固体，该化合物为11α-对甲苯磺酰氧基-4-烯-3，17-雄甾二酮(Ia)，收率90.0％。熔点138～140℃本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下面通式（Ⅰ）＊＊＊Ⅰ表示的化合物，其中式（Ⅰ）中Ｒ可以是低级烷基磺酰基、芳香磺酰基或对应的卤素磺酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王显连，钟静芬，时惠麟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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