异阿凡曼菌素的制备方法技术

本发明专利技术涉及借助基于肼的铑－膦配合物选择性氢化阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Ｒｈ配合化合物作为催化剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
异阿凡曼菌素(ivermectin)是个已知的化合物，它具有显著的生物活性，被广泛用作驱肠虫药、杀外寄生物药、杀虫剂和杀螨剂。由阿凡曼菌素(avermectin)B1a和B1b通过选择性催化氢化制备异阿凡曼菌素是公知的(EP0001689)。异阿凡曼菌素能借助链霉菌属Streptomyces avermitilis用生物技术获得。它有5个双键。为由该原料制备异阿凡曼菌素，需要仅氢化22，23双键的选择性催化剂。 阿凡曼菌素B1a(R-乙基)阿凡曼菌素B1b(R-甲基)EP0001689中披露了通式〔(R)3P〕3RhX催化剂可用于该目的；优先选用Wilkinson催化剂〔Ph3P〕3RhCl。EP0001689指出为达到期望的氢化作用。必须使用较大量的该催化剂(每摩尔阿凡曼菌素0.05-0.5mol)。由于该催化剂价格高，特别是由于含有昂贵的铑，因此有人建议(EP0059616)采用特别的回收方法回收制备异阿凡曼菌素所必须使用的相当数量的这种贵金属。EP0059616的相应的实施例表明，显然甚至在方法发展了许多年后仍然使用多达原料量的10％的催化剂。该专利关于此方面最佳的实施例显示催化剂的用量＞1％(基于原料计)。因此，在用催化氢化法由阿凡曼菌素B1a和B1b制备异阿凡曼菌素时，有必要寻求与公知的在先技术相比能显著降低催化剂的用量、特别是昂贵的铑的用量的方法。令人惊讶的是，现已发现当使用除膦类外还含有肼类作配位体的Rh催化剂时，用于阿凡曼菌素B1a和B1b的选择性氢化的必需量可大大降低。因此本专利技术涉及由阿凡曼菌素B1a和B1b通过选择性催化氢化该原料中的22，23双键制备异阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作催化剂，它通过铑盐、肼或肼盐和叔膦反应或铑-膦配合物与肼或肼盐反应来获得。这类催化剂及其制备方法是已知的，参见例如EP0086046、EP0283615和Tetrahedron第7卷，第19/20期，2087-2089页(1988)。该新方法的特点在于与已知的在先技术相比，小于所用原料量的1％的催化剂用量和以仅为不大于按照在先技术所需浓度的1/10的Rh浓度就能以高选择性有效地制得所需产物。本专利技术方法的催化氢化反应在常规溶剂例如醇类或芳烃类中进行，若合适，外加脂肪烃类，例如在甲醇、甲醇/环己烷混合物或甲苯中进行，这是优先选用的。反应期间的温度例如在60-100℃范围内，氢压力例如在1-150巴范围内。为缩短反应时间，该反应宜在高压下进行，优选在20-100巴范围内。氢化后，将反应混合物按本身已知的方法进行后处理，例如按照EP0059616中所述的方法或者通过在活性树脂上吸附铑并随后例如用结晶法将Rh-游离产物纯化进行后处理。实施例1A)催化剂(已知的)将三氯化铑三水合物(1.00g，3.80mmol)在加热(70℃)下溶于水(5.0ml)中。然后在氮气氛下用20分钟时间加入三苯膦(1.95g，7.43mmol)的丙酮(25.0ml)溶液。10分钟后，在搅拌下加入水合肼(1.90ml，39.09mmol)，并将混合物在回流温度加热3小时，然后于45℃再加热1小时。在氮气氛下滤出已沉淀析出的结晶性固体，并用少量丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，得到1.05g橙色固体。B)氢化(新)将按照A)获得的催化剂(10mg)溶于甲苯(25ml)中，将其在氩气氛下加至在不锈钢高压釜中的阿凡曼菌素B1a(96％)和阿凡曼菌素B1b(4％)的混合物(1.1g)和100mg三苯膦在甲苯(25ml)中的溶液中。然后将该原料在搅拌下于88℃在20巴氢压力下氢化。10小时后，HPLC分析表明含有86％二氢阿凡曼菌素B1a和4％二氢阿凡曼菌素B1b，还含有3％四氢阿凡曼菌素B1a。实施例2将按照实施例1A)获得的催化剂(15mg)溶于8.6g阿凡曼菌素B1a和B1b(含量分别为77.5％和18.0％)在33.3ml甲醇和16.7ml环己烷混合物中的溶液中。加入80mg三苯膦后，将该溶液于88℃在20巴的氢压力下剧烈搅拌8小时进行氢化。获得的产物除含有6.2％原料外，还含有84％22，23-二氢阿凡曼菌素。实施例3A)该催化剂的就地制备将4.45g三氯化铑三水合物、11.33g三苯膦、22.5μl水和3.0ml丙酮的混合物于60℃加热30分钟，然后加入10μl水合肼，并再加入3.0ml丙酮，将该混合物在搅拌并回流冷却下于60℃再加热20小时。B)将按照3A)获得的混合物加至8.6g阿凡曼菌素B1a和B1b的甲苯(50ml)溶液中。将该混合物在87℃的温度和10巴氢压力下氢化10小时。得到含有92.3％22，23-二氢阿凡曼菌素和3.6％四氢阿凡曼菌素的产物(根据HPLC分析)。权利要求1.通过选择性催化氢化阿凡曼菌素B1a和/或B1b制备22，23-二氢阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作为催化剂，它通过铑盐、肼或肼盐和叔膦反应或Rh-膦配合化合物与肼或肼盐反应来获得。2.按照权利要求1的方法，其特征在于该催化氢化反应在60-100℃范围内的温度和1-150巴的H2压力下进行。3.按照权利要求1的方法，其特征在于该催化氢化反应在芳烃溶剂中进行。全文摘要本专利技术涉及借助基于肼的铑-膦配合物选择性氢化阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作为催化剂。文档编号C07H17/08GK1141300SQ9610271公开日1997年1月29日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月1日专利技术者D·阿尔特, G·邦西, F·赖泽伟茨 申请人:拜尔公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过选择性催化氢化阿凡曼菌素Ｂ１ａ和／或Ｂ１ｂ制备２２，２３－二氢阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Ｒｈ配合化合物作为催化剂，它通过铑盐、肼或肼盐和叔膦反应或Ｒｈ－膦配合化合物与肼或肼盐反应来获得。２．按照权利要求１的方法，其特征在于该催化氢化反应在６０－１００压力下进行。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D阿尔特，G邦西，F赖泽伟茨，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]