12,13-环氧-泰乐菌素的衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及１２，１３－环氧－泰乐菌素（ｔｙｌｏｓｉｎ）衍生物，一种来源于泰乐菌素基团的新型半合成抗菌素，以及制备这些衍生物的方法。根据本发明专利技术，对１２，１３－环氧－泰乐菌素衍生物进行氢化后肟化，得到以下泰乐菌素衍生物：１０，１１－二氢－１２，１３－环氧，对应地，１０，１１－二氢－１２，１３－环氧肟。直接肟化１２，１３－环氧泰乐菌素衍生物给出泰乐菌素的１２，１３－环氧肟衍生物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及泰乐菌素(tylosin)衍生物，这是一种显示抗菌活性的大环内酯类新型合成产物。更特殊地，本专利技术涉及通式I的12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物 其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键；其中，R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键或双键；以及涉及通式II的化合物 其中，R代表H或mycarosyl，本专利技术还涉及制备这些化合物的方法。入们已经对16-元泰乐菌素环的二烯部分进行了一系列的改进。已知硫羟基加成得到泰乐菌素的硫醚(S.Omura美国专利4,594,338)。还已知通过催化氢化二烯和C-9及C-10位的肟化，制得了泰乐菌素10，11，12，13-四氢衍生物，及各相应的肟(A.Naranda美国专利5,023,240)。已知泰乐菌素的选择性氧化可得到12，13-环氧衍生物(A.K.Mallams美国专利4,808,575)。另外，还制备了具有12，13-环氧结构的其他16-元大环内酯的二氢和四氢衍生物。还已知的是麦里多霉素(maridomycin)的催化氢化得到13-羟基-10，11，12，13-四氢麦里多霉素(M.Muroi，Chem.Pharm.Bull.24，(1976)450)，其中，C10-C11双键的还原反应伴随着环氧乙烷环的开环，而蔷薇霉素(rosamycin)的催化氢化却给出了保留12，13-环氧结构的10，11-二氢衍生物。还已知通过蔷薇霉素和其12，13-二氢环氧衍生物的肟化制得了C-20乙醛肟(H.Reinmann的美国专利4,056,616)。在迄今已知的现有技术中，尚未对12，13-环氧泰乐菌素的10，11-二氢衍生物和其C-9肟，12，13-环氧-泰乐菌素肟及其具有9，11-环氧桥的10，11-二氢-12，13-环氧化合物进行过描述，也没有对这里所提及的泰乐菌素衍生物的制备方法进行过描述。已发现通式I的12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物 其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键；其中，R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键或双键；以及涉及通式II的化合物 其中，R代表H或mycarosyl，可以以如下方式制备，即，将通式III的化合物 A/其中，R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表H或mycarosyl，且当R1代表H时，R2代表N(CH3)2或N-O(CH3)2；置于主要为低级C1-C3脂族醇的有机溶剂中，其中，有机溶剂中含有2-5％w/w钯-活性碳，在氢压为0.2-0.5MPa、室温下氢化5-8小时，然后，任选地，将所得的通式I的化合物其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键在加有碱，例如吡啶(或Na2CO3)的吡啶或低级醇中，在氮气气流和室温或回流温度下用3-6当量的盐酸胲肟化3-7小时。然后，任选地，在室温下，在乙腈和0.2NHCl(1∶1)的混合物中或乙腈与在水中的1％三氟乙酸(1∶2)的混合物中水解乙缩醛基团2小时。B/其中，R代表CH(OCH3)2，R1代表H或mycarosyl且R2代表N(CH3)2按上述进行肟化反应，且将所得的产物通式I的化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且---代表双键，且通式II的化合物，其中R代表H或mycarosyl在硅胶柱中用色谱分离，且，任选地，按所述的方式进行缩醛基团水解。在本专利技术中，新化合物可用卤代烃，例如用四氯化碳，氯仿或二氯甲烷，通过常规的萃取法，从碱性水溶液中分离出来，并蒸发至干残渣。如果必要，用于光谱分析的反应产物的分离或纯化可在硅胶柱(分别是Silicagel 60 Merck Co.，230-400目/ASTH，60-230目/ASTH)在溶剂系统二氯甲烷-甲醇-氢氧化氨；A(90∶9∶1.5)或B(90∶9∶0.5)中进行。新化合物的辨识采用UV和NMR光谱。新化合物显示抗菌活性，并能在新泰乐菌素衍生物的制备中用作中间体。本专利技术用下述实施例来说明，但不限制本专利技术的范围。实施例110，11-二氢-12，13-环氧泰乐菌素2-二甲缩醛(1)在240ml乙醇中溶解12，13-环氧-泰乐菌素20-二甲缩醛(2.4g，2.4mmol)，加入10％Pd/C(0.72g)，并将混合物在室温、氢压为0.2MPa下氢化8小时。反应完全后，滤去催化剂，减压下蒸去乙醇得干产物，然后，在硅胶柱上用色谱分析所得的产物。产量1.25g(52％)Rf(A)0.651H-NMR(CDCl3)ppm 5.10(1H，d，1″)，4.58(1H，d，1)，4.24(1H，d，1′)，3.64(3H，s，3OMe)，3.51(3H，s，2OMe)，3.39(3H，s，20-OMe)，3.24(3H，s，20-OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.34(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 212.31(s，C-9)，170.48(s，C-1)，103.27(d，C-1′)，102.94(d，C-20)，99.36(d，C-1)，96.54(d，C-1″)，60.66(q，3OMe)，59.28(s，C-12)，58.30(q，2OMe)，58.27(d，C-13)，53.21(q，20-OMe)，50.43(q，20-OMe)，33.87(t，C-10)，28.95(t，C-11)，18.36(q，C-22).实施例210，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素(2)将12，13-环氧-泰乐菌素(2g，2.1mmol)溶解于200ml乙醇中，加入10％Pd/C(0.4g)，并在室温及氢气压力为0.4MPa下氢化7小时。产物按实施例1分离。产量0.92g(46％)Rf(A)0.541H-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H，s，CHO)，5.09(1H，d，1″)，4.58(1H，d，1)，4.25(1H，d，1′)，3.65(3H，s，3OMe)，3.50(3H，s，2OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1.23(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 212.33(s，C-9)，202.86(d，C-20)，170.46(s，C-1)，103.25(d，C-1′)，99.36(d，C-1)，96.74(d，C-1″)，60.66(q，3OMe)，59.29(s，C-12)，58.37(q，2OMe；d，C-13)，33.87(t，C-10)，28.95(t，C-11)，18.36(q，C-22).实施例310，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲缩醛(3)方法A在250ml乙醇中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素(desmycosin)N-氧化20-二甲缩醛(2.5g，2.9mmol)，加入1.25g 10％Pd/C，并在室温及氢气压本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的１２，１３－环氧－泰乐菌素衍生物＊＊＊ Ⅰ其中，Ｒ代表Ｏ，Ｒ↑［１］代表ＣＨＯ或ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［２］代表Ｈ或ｍｙｃａｒｏｓｙ１，且，－－－代表单键；其中，Ｒ代表ＮＯＨ，Ｒ↑［１］代表ＣＨＯ或ＣＨ （ＯＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［２］代表Ｈ或ｍｙｃａｒｏｓｙ１，且，－－－代表单键或双键；和通式Ⅱ的化合物＊＊＊ Ⅱ其中，Ｒ代表Ｈ或ｍｙｃａｒｏｓｙ１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿马利娅纳兰佳，内文达洛波塔尔，
申请(专利权)人：普利瓦公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]