氨基糖硫酸酯及其药学上可用的盐、其制备方法及其用途技术

＊＊＊ Ⅰａ ＊＊＊ Ⅰｂ ＊＊＊ Ⅰｃ 本发明专利技术涉及通式Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅰｃ的新的氨基糖硫酸酯及其药学上可用的盐，其中：Ｂ是低级亚烷基或任意取代的芳环体系；Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２］和Ｇ↑［３］每个独立地是葡糖苷、葡萄糖或其衍生物残基，且Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２］或Ｇ↑［３］中的至少有一个羟基是被硫酸酯化的。本化合物适宜用作治疗以平滑肌细胞过度增生或破坏性增生为特征的疾病的治疗活性物质。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式为Ia、Ib和Ic的新的氨基糖硫酸酯及其药学上可用的盐 其中B是低级亚烷基或任意取代的芳环体系；G1、G2和G3每个独立地表示吡喃葡糖苷，吡喃葡萄糖或其衍生物残基，且G1、G2或G3残基中至少有一个羟基是被硫酸酯化的。而且，本专利技术还涉及含通式Ia-Ic化合物或其盐的药物制剂；通式Ia-Ic化合物及其盐及药物的用途，特别是分别用于治疗和/或预防以平滑肌细胞的过度增生或破坏性增生以及动脉硬化引起的血管壁改变为特征的疾病，例如预防冠状或外周血管形成术后或分流术后等的再狭窄，和用于制备治疗所述病症的药物；本专利技术还涉及通式Ia-Ic化合物及其盐的制备方法。本专利技术化合物的共同特点是它们带有两个或三个自吡喃葡萄糖衍生的残基，后者通过酰氨基或亚酰氨基桥和中心单元相联。优选通式Ia-Ic化合物是对称的化合物，即残基G1、G2以及如果有G3的话是相同的。式Ia中芳环体系的实例是亚苯基，亚萘基或下式表示的基团 其中E是碳-碳键，-O-、-CO、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-、以及R1a和R1b是氢或卤素。在式Ia中亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚芪基和亚联苯基甲基是优选的芳环体系。式Ia、Ib和Ic中吡喃葡糖苷和吡喃葡糖残基或其衍生物(G1、G2、G3)的实例是下述a)-f)的残基 其中在每种情况下吡喃葡萄糖或吡喃萄糖苷残基a)-f)中的至少一个羟基是被硫酸酯化的，以及其中R2是氢，低级烷基或苄基；R3是氢，低级烷基或苯基；R4是氢或任意取代的低级烷基；Z是任意取代的亚苯基；A是没有1-羟基的糖醇或其衍生物的残基，三(羧甲基)-甲基残基；上述结构式a)的吡喃葡糖苷或吡喃葡萄糖基或式g)或h)的基 其中每种情况下A基中的至少一个羟基是被硫酸酯化的。R2优选苄基。当R4被取代时，取代基通常是-OH基，后者可以被硫酸酯化。Z上的取代基通常是硝基或乙酰氨基。衍生出A基的糖醇的实例是己糖醇如D-山梨糖醇，甜菜糖醇，甘露糖醇和L-山梨糖醇；戊糖醇如阿糖醇，核糖醇及木糖醇，四糖醇如苏糖醇和赤藓糖醇或甘油基。上述糖醇衍生物可以是单-或多-脱氧的糖醇。这些糖醇能以D或L形式或作为外消旋体存在。天然存在的形式或者相当于基本的天然存在的糖的形式是优选的。术语“低级烷基”和“低级亚烷基”分别包括直链或支链至多7个碳原子的饱和烃基，优选至多4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，以及亚甲基、亚乙基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中氯是优选的。亚苯基是1，3-或1，4-亚苯基。亚萘基是1，4-或2，6-亚萘基。通式Ia-Ic化合物的盐的实例是碱金属盐如Na或K盐，铵盐以及叔胺盐如三乙胺或吡啶鎓或咪唑鎓盐或者是季铵盐如十二烷基三甲基铵，乙基吡啶鎓和苄乙铵盐，以及碱土金属盐如Ca或Mg盐。优选的通式Ia-Ic化合物是(联苯基-4，4′-二羧酸)双--4，6-(R)-O-亚苄基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷-2-基]-酰胺]六钠盐(实施例11)； 联苯基-4，4′-二羧酸双--酰胺]十四钠盐(实施例14)； 联苯基-4，4′-二羧酸双--酰胺]十二钠盐(实施例15)； (Z)芪-4，4′-二羧酸双-酰胺]十四钠盐(实施例23)； 间苯二甲酸双-酰胺]十四钠盐(实施例24)； 苯-1，3，5-三羧酸三-3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]酰胺]二十一钠盐；(实施例30)； (E)-2-氯-芪-4，4′-二羧酸双--3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]酰胺]十四钠盐(实施例32)； 间苯二甲酸双--3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]-酰胺]十四钠盐(实施例33)； 2，7-双--3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]-1，2，3，6，7，8-六氢-苯并菲咯啉-1，3，6，8-四酮十四钠盐(实施例34)； 间苯二甲酸双--3-硝基苯甲酰氨基]-3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]酰胺]十四钠盐(实施例35)； 间苯二甲酸双-3-硝基-苯甲酰氨基]-3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]酰胺]十六钠盐(实施例36)； 间苯二甲酸双-苯甲酰氨基]-2，6-二脱氧-3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]酰胺]十四钠盐(实施例37)； 间苯二甲酸双--苯甲酰氨基]-2，6-二脱氧-3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]酰胺]十六钠盐(实施例38)； N--3，4-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷-6-基]-N′-间苯二甲酸酰胺十四钠盐(实施例39)是一个不对称化合物的实例，它含有式d)的吡喃葡糖苷残基和式f)的吡喃葡糖苷残基。上述定义的化合物能按照本专利技术通过使相应的非硫酸盐化的化合物和硫酸盐化试剂反应来制备。本专利技术的硫酸化反应能使用对于羟基基团硫酸化本身公知的方法来完成。硫酸化试剂的实例是SO3配合物如SO3-吡啶，SO3-三甲胺，SO3-二烷和SO3-二甲基甲酰胺。硫酸化试剂的其它实例是氯磺酸，氯磺酸和硫酸的混合物以及哌啶N-硫酸盐。反应通常在适当的溶剂，特别是极性溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六甲基磷酰三胺。该反应可在室温或较高温度例如20-70℃下进行，因此硫酸化程度可能会由于改变反应时间和温度而受到影响。在每种情况下，所达到的硫酸化程度能通过HPLC测定。在优选的实施方案中。通过适当选择反应时间和温度，全部或实际上全部游离羟基都能被硫酸化。反应混合物的反应以及分别对式Ia-Ic反应产品的分离能按照本身公知的方法，例如凝胶过滤或超过滤的方法进行。通常在后处理前，将反应混合物用-种有足够碱性、能和式Ia-Ic化合物中的磺酸基形成盐的化合物进行处理，例如用碱金属乙酸盐如乙酸钠处理，并且式Ia-Ic化合物以盐的形式例如钠盐被分离出来。本专利技术方法中的原料，即相应于式Ia-Ic化合物的非硫酸化化合物能按照下述实施例的方法或类似方法制备。式Ia-Ic化合物的原料通常依下述方法制备作为氨基糖可使用市场上能买到的氨基糖如葡糖胺或半乳糖胺，或者按照本来公知的方法引入氨基功能基。因之，吡喃糖的羟基可通过转化成磺酸酯或卤化物被活化，然后直接转变成胺或者通过中间引入叠氮化物而转变成胺。吡喃糖中的异头位置通常通过转变成吡喃糖苷的方法得到保护，这可以用Fischer糖苷化或其它糖苷合成方法进行。氨基糖的游离氨基功能基能和中心的烷基或芳基结构的单元反应。当键连反应包括形成酰胺键时，可以通过使氨基糖和酯、内酯、酰氯或肽化学中公知的方法活化的酸功能基形式的中心结构单元反应而发生该链反应(混合酸酐法或活性酯法)。通过使用中心结构单元的酸酐可类似地制得亚酰胺。进一步官能化反应后氨基糖可以被延伸，一种可能是引入另一氨基功能基，可按照本来公知的方法或上述方法完成；另一种可能是引入酸功能基，这可以通过用当量的酸存在的羟基进行烷基化来完成。因此得到的氨基糖的酸衍生物在如上述方法活化之后能和氨基糖或氨基-糖醇的适当的环状或开链衍生物反应。另外，由氨基功能基延伸的氨基糖能和羟基化的内酯反应形成酰胺。本专利技术的化合物能抑制血管壁的平滑肌细胞的迁移和增生。因之它们可用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化，特别是本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式为Ｉａ、Ｉｂ和Ｉｃ的氨基糖的硫酸酯及其药学上可用的盐：其中：Ｂ是低级亚烷基或任意取代的芳环体系；Ｇ１、Ｇ２和Ｇ３每个独立地表示吡喃葡糖苷、吡喃葡萄糖或其衍生物残基，且Ｇ１、Ｇ２或Ｇ３中至少有一个羟基是被硫酸酯化的。２、按照权利要求１的化合物，其特征是Ｇ１、Ｇ２以及当有Ｇ３时，它们表示相同的残基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大查科罗斯基，于尔根芬格勒，奈吉伊伯格，汉斯P马克，丽塔马勒，迈克尔皮奇，玛丽安娜鲁格，杰勒德施密德，托马斯肖普，汉斯P韦塞尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]