The present invention relates to the fields of organic chemistry and medicinal chemistry, in particular to Tuopisi his preparation method. The technical scheme of the invention is: the first step is to compound I (crude oil) with alcohols or alcohols with the addition of a solvent dissolved in the mixed solvent, heating to reflux temperature, stirring and dissolving, dropping water slowly, to a small amount of solid precipitation, stirring, cooling to 0 DEG C, stirring then, cooling crystallization, filtration, drying to obtain high purity compound I; the first step of the compound I with mixed solvent of toluene and isopropyl alcohol, heating to 80 deg.c for dissolving, adding concentrated hydrochloric acid, stirring, cooling to room temperature, filtered and dried at 60 DEG C, he got Tuopisi hydrochloride; third step preparation he Tuopisi. The invention of the high purity Tuopisi his preparation method, using concentrated hydrochloric acid to replace methyl benzene sulfonic acid, I purification of intermediate compounds by obtaining a compound of high purity I, so as to prepare high purity Tuopisi he.
【技术实现步骤摘要】
一种高纯度托匹司他的制备方法
:本专利技术涉及有机化学和药物化学领域,具体涉及托匹司他的制备方法。
技术介绍
:托匹司他,中文化学名:5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑;商品名:Topiroxostat;由日本富士药业株式会社首次研发,用于治疗痛风和高尿酸血症,于2013年6月在日本被批准生产销售。托匹司他片是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,可选择性、可逆地抑制黄嘌呤氧化还原酶,降低血清尿酸水平,表现出长效的降尿酸作用。托匹司他片可有效治疗痛风和高尿酸血症,其临床实验数据证实了此药的毒性不良反应较小、耐受性好,应用广泛,且在中-重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。日本专利WO2005009991A采用4-氰基吡啶氮氧化物为起始原料与异烟肼缩合制得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑,然后在三氮唑的氮原子上引入苄氧甲基,再通过三甲基氰硅烷和N,N-二甲氨基甲酰氯引入所需要的氰基,然后用对甲苯磺酸脱除苄氧甲基,碱解制备托匹司他。此方法使用了具有基因毒性的对甲基苯磺酸,作为脱除苄氧甲基的试剂,因而工艺受到一定的限制。本专利技术尝试采用其他的酸替代对甲基苯磺酸。选择使用浓盐酸,但是因托匹司他盐酸盐性质和对甲基苯磺酸盐性质存在明显差异,不能通过对盐酸盐的纯化,制备合格的托匹司他原料药。因而,本专利技术通过对原专利中的关键中间体(化合物I)进行纯化方法开发,有效的控制了化合物I的中的杂质A,从而可以使用浓盐酸代替对甲基苯磺酸制备高纯度的托匹司他。化合物I(其结构如下)是托匹司他合成中的关键中间 ...
【技术保护点】
一种托匹司他的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:第一步 化合物I的纯化将化合物I的粗品(油状物)用醇类溶剂或醇类溶剂与另外一种溶剂的混合溶剂溶解,升温至回流温度,搅拌溶解,缓慢滴加水,至有少量固体析出,保温搅拌,降温至0℃,搅拌,然后降温析晶,过滤,干燥得高纯度的化合物I;本步骤所述醇类溶剂包括甲醇,异丙醇,仲丁醇等,优选甲醇,其次异丙醇;本步骤所述另外一种溶剂包括异丙醇,甲苯等,优选异丙醇,其次甲苯;第二步 制备托匹司他盐酸盐第一步所得化合物I加入甲苯和异丙醇混合溶剂,升温至80℃溶解,滴加浓盐酸,保温搅拌,降温至室温,过滤,于60℃干燥,得到托匹司他盐酸盐;第三步 制备托匹司他第二步所得托匹司他盐酸盐加入仲丁醇和水混合溶剂,搅拌升温至90℃溶解,降温至室温,滴加加饱和碳酸氢钠水溶液,调节pH至7.5‑8.0,搅拌,过滤,得托匹司他。
【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:第一步化合物I的纯化将化合物I的粗品(油状物)用醇类溶剂或醇类溶剂与另外一种溶剂的混合溶剂溶解,升温至回流温度,搅拌溶解,缓慢滴加水,至有少量固体析出,保温搅拌,降温至0℃,搅拌,然后降温析晶,过滤,干燥得高纯度的化合物I;本步骤所述醇类溶剂包括甲醇,异丙醇,仲丁醇等,优选甲醇,其次异丙醇;本步骤所述另外一种溶剂包括异丙醇,甲苯等,优选异丙醇,其次甲苯;第二步制备托匹司他盐酸盐第一步所得化合物I加入甲苯和异丙醇混合溶剂,升温至80℃溶解,滴加浓盐酸,保温搅拌,降温至室温,过滤,于60℃干燥,得到托匹司他盐酸盐;第三...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵乾坤,卢作勇,彭涛,汪娟,
申请(专利权)人:北京满格医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:北京,11
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