一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于药物脂质复合物技术制备的奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳，其组成包括：奥沙利铂、伊立替康、注射用油、磷脂、普郎尼克F68、稳定剂、甘油、水。其中，奥沙利铂浓度0.5‑2 mg/ml，伊立替康浓度0.5‑5 mg/ml，注射用油比例为5‑20%，磷脂比例0.5‑2.5%，普郎尼克F68比例0.1‑2%，稳定剂比例0.01‑0.5%，甘油比例0.1‑2.5%。本发明专利技术使用药物脂质复合物技术制备的共载脂肪乳，能够协调两种药物在体内的同步释放，确保两种药物在到达肿瘤部位仍保持优化的剂量比，从而实现最佳协同效果。

Oxaliplatin and irinotecan loaded drug loaded fat emulsion and preparation method thereof

The invention discloses a total of irinotecan loaded emulsion based drug loaded lipid complexes prepared by oxaliplatin and irinotecan, consisting of oxaliplatin, irinotecan, injection oil, lecithin, Pluronic F68, stabilizer, glycerin and water. Among them, 0.5 mg/ml 2 concentrations of oxaliplatin, irinotecan 5 mg/ml 0.5 concentration, oil for injection ratio of 5 20%, 0.5 the proportion of phospholipid 2.5%, Pluronic F68 ratio of 0.1 2%, the proportion of 0.01 stabilizer 0.5%, glycerol 0.1 ratio 2.5%. The invention uses drug lipid complex preparation technology of total load of fat emulsion, can coordinate the two drugs in the synchronous release of the body, to ensure that the two drugs in the attumor site remains to optimize the dose ratio, in order to achieve the best synergistic effect.

【技术实现步骤摘要】
一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法
本专利技术涉及脂肪乳制剂
，尤其涉及一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法。
技术介绍
结直肠癌发病率在各种肿瘤疾病中位列第三位，传统化学治疗药物仍是目前临床结直肠癌治疗中不可或缺的手段。由于癌症的异质性和基因复杂性，单一化疗药往往治疗效果有限且易产生多药耐药，因此常需采用联合用药或多重治疗的方式。其中，奥沙利铂与伊立替康的联用方案在美国NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork，美国国家癌症综合网络)公布的《结肠癌临床治疗指南》中，推荐用于治疗首次化疗失败后进展性的转移性结直肠癌。奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，铂原子可与DNA形成Pt-DNA结合物，导致DNA修复和复制受阻，从而诱导细胞凋亡。伊立替康是喜树碱类细胞毒性药物，其作用于DNA拓扑异构酶I，抑制DNA重排并导致DNA链断裂，从而诱导细胞凋亡。两种药物联用时，能够以不同作用机制同时作用于细胞DNA，从而产生协同治疗效果。同传统化疗药物一样，奥沙利铂和伊立替康均存在一系列的缺点，如：低的药物耐受，非特异性，多药耐药，非期望的药代动力学和生物分布，在杀死肿瘤细胞时对正常组织也会造成严重损害，而二者的联合使用则会进一步加剧对机体的毒副作用。另外，在奥沙利铂与伊立替康联合治疗结直肠癌中，临床上的传统方法只是简单的将两种药物联合使用，但不能控制药物在体内的释放；由于每种药物的药代动力学不同，而不同药物比例对疾病的治疗可能起到协同、相加甚至是拮抗作用，必然会产生治疗的不确定性，影响治疗效果。纳米载体递送抗肿瘤药物能够有效提高抗肿瘤效果，降低毒副作用等。目前已有多种载药纳米粒上市或进入临床试验阶段。其中，脂肪乳作为药物递送载体，具有靶向、高效和低毒等优点,具有广阔的应用前景。脂肪乳，也称作脂质纳米乳或脂质微球，是一种均匀的水包油体系。早在上世纪90年代即有多种产品上市，如前列腺素、氟比洛芬等。但目前并没有报道以奥沙利铂和伊立替康为治疗药物的共载脂肪乳。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，采用脂肪乳共载奥沙利铂和伊立替康的形式，能够控制两种药物的同步释放、实现两种药物的共递送，从而提高结直肠癌的治疗效果。本专利技术还提供了该脂肪乳的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，包括以下组分：治疗药物、注射用油、磷脂、普朗尼克F68、稳定剂、甘油和水，所述治疗药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1-5；其中，奥沙利铂浓度0.5-2mg/ml，伊立替康类药物浓度0.5-10mg/ml，注射用油质量分数为5-20％，磷脂质量分数0.5-2.5％，普朗尼克F68质量分数0.1-2％，稳定剂质量分数0.01-0.5％，甘油质量分数0.1-2.5％，剩余为水。本领域技术人员知晓，药物的作用是受药物组分及其各组分含量影响的，经过试验可得，含有上述各配比量原料的奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，物理性质稳定，并且两种药物具有优异的协同作用。若是不合适的原料配比量，共载脂肪乳物理性质不稳定，两种药物不能发挥最优的协同效果。优选的，所述伊立替康类药物可以是伊立替康、其活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，以及伊立替康与酸所成的盐中的一种或多种。所述的伊立替康与酸所成的盐可选用盐酸伊立替康。所述的奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳中，奥沙利铂和伊立替康类药物首先与磷脂形成药物脂质复合物，再进行负载。包括两种方法：一是奥沙利铂与伊立替康类药物分别与磷脂制备奥沙利铂-脂质复合物、伊立替康-脂质复合物；二是奥沙利铂与伊立替康类药物同时与磷脂制备得到奥沙利铂/伊立替康-脂质复合物。其中，优选的，奥沙利铂与形成的奥沙利铂-脂质复合物中磷脂的质量比1:5-1:30，伊立替康类药物与形成的伊立替康-脂质复合物中磷脂的质量比1:2-1:10。疏水性的伊立替康类药物不经制备药物脂质复合物而直接进行负载，在工艺上也是可以实现的。所述注射用油为长链油酯或中链甘油三酯(MCT)，以及两者任意比例的混合物。其中，长链油酯可以是大豆油、花生油、麻油、蓖麻油等。优选的，所述注射用油为中链甘油三酯(MCT)。所述磷脂可以是天然磷脂如：大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂等；也可以是合成磷脂如：二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺(DOTAP)等。为了控制所形成的水包油颗粒在适宜的粒径范围，本专利技术优先选择普朗尼克F68作为水相中的乳化剂。另外，普朗尼克F68被批准可用于静脉注射，具有较高的安全性。所述稳定剂为油酸、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸的一种或任几种的混合物，也可以是所述酸的金属钠盐形式。优选的，所述稳定剂为油酸。所述的甘油即可作为助乳化剂，控制粒径大小、提高制剂稳定性；又可以作为一种等渗调节剂，调节体系的渗透压。所述的奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，其平均粒径在100-200nm之间，粒径分布范围窄。所述的奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳的制备方法，包括如下步骤：(1)首先制备奥沙利铂、伊立替康或奥沙利铂和伊立替康混合的药物脂质复合物或奥沙利铂-脂质复合物：分别将奥沙利铂、伊立替康类药物与磷脂混合，或者将奥沙利铂、伊立替康类药物同时与磷脂混合，或者只将奥沙利铂与磷脂混合，然后加入合适的有机溶剂溶解并反应设定时间，抽真空除去有机溶剂，得到均匀药物脂质膜，即药物磷脂复合物；(2)药物脂质复合物使用有机溶剂复溶后，与注射用油、稳定剂混合，或者加入伊立替康类药物、注射用油和稳定剂混合(此时适用于步骤(1)中只将奥沙利铂与磷脂混合)，并抽真空除去有机溶剂，得到油相；(3)普郎尼克F68、甘油用水溶解，得到水相；(4)将油相与水相预热后，在高速剪切下混合，得到初乳；所得初乳通过高压乳匀机控制粒径，即得到共载脂肪乳，并经过滤除菌后冷藏保存。以上步骤只要不影响制备，可互换。步骤(1)中，本专利技术使用药物脂质复合物技术制备奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，药物脂质复合物是利用药物和磷脂分子之间弱的作用力形成较为稳定的化合物或络合物。由于药物脂质复合物能够改善药物的油水分配系数，从而提高药物在制剂中的包封效果。此外，在共递送不同药物时，药物脂质复合物能够减小不同药物之间的疏水差异，因此能够协调不同药物的释放行为，从而更好地控制不同药物的同步释放，从而保证不同药物的优化治疗比例。奥沙利铂及伊立替康类药物可以分别与磷脂反应制备奥沙利铂-脂质复合物、伊立替康-脂质复合物，也可同时与磷脂反应制备奥沙利铂/伊立替康-脂质复合物；奥沙利铂与形成的奥沙利铂-脂质复合物中磷脂的质量比1:5-1:30，伊立替康类药物与形成的伊立替康-脂质复合物中磷脂的质量比1:2-1:10；有机溶剂可以是甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚的一种或几种混合，反应温度20-60℃。步骤(2)中，复溶有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、乙醚的一种或两种混合，注射用油在最终处方中所占比例为5-20％(w/v)；稳定剂所占比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳，其特征是，包括以下组分：治疗药物、注射用油、磷脂、普郎尼克F68、稳定剂、甘油、水，所述治疗药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1‑5；其中，奥沙利铂浓度0.5‑2 mg/ml，伊立替康类药物浓度0.5‑10 mg/ml，注射用油质量分数为5‑20%，磷脂质量分数0.5‑2.5%，普郎尼克F68质量分数0.1‑2%，稳定剂质量分数0.01‑0.5%，甘油质量分数0.1‑2.5%，剩余为水。

【技术特征摘要】
1.一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳，其特征是，包括以下组分：治疗药物、注射用油、磷脂、普郎尼克F68、稳定剂、甘油、水，所述治疗药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1-5；其中，奥沙利铂浓度0.5-2mg/ml，伊立替康类药物浓度0.5-10mg/ml，注射用油质量分数为5-20%，磷脂质量分数0.5-2.5%，普郎尼克F68质量分数0.1-2%，稳定剂质量分数0.01-0.5%，甘油质量分数0.1-2.5%，剩余为水。2.如权利要求1所述的共载脂肪乳，其特征是：所述奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳中，奥沙利铂和伊立替康类药物先与磷脂形成药物脂质复合物后，再进行负载；其中奥沙利铂与形成的奥沙利铂-脂质复合物中磷脂的质量比1:5-1:30，伊立替康类药物与形成的伊立替康-脂质复合物中磷脂的质量比1:2-1:10。3.如权利要求1所述的共载脂肪乳，其特征是：所述奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳中，奥沙利铂与磷脂形成药物脂质复合物，再进行负载，伊立替康类药物作为疏水性药物，不经制备药物脂质复合物而直接进行负载。4.如权利要求1所述的共载脂肪乳，其特征是：所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂，所述天然磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂的一种或多种，所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、磷脂酰丝氨酸（DOPS）、二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二棕榈酰磷脂酰甘油酯（DPPG）、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺（DOTAP）的一种或多种；所述注射用油为长链油酯或中链甘油三酯（MCT），以及两者任意比例的混合物；其中，长链油酯为大豆油、花生油、麻油、蓖麻油；所述稳定剂为油酸、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸的一种或任几种的混合物，或是所述酸的金属钠盐形式。5.权利要求1~4中任一项所述的奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张娜，张波，杨绍梅，王天琪，刘永军，张璟，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37