6R-(3,6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸、其制备方法及其持久作用技术

本发明专利技术涉及６Ｒ－（３，６－双脱氧－Ｌ－阿糖基－己吡喃糖基氧基）庚酸的立体化学测定、合成和持久作用，该６Ｒ－（３，６－双脱氧－Ｌ－阿糖基－己吡喃糖基氧基）庚酸是分离自秀丽隐杆线虫的涉及抑制衰老和应激的信息素。使用涉及衰老、应激、代谢、体内信号传递系统和抗癌、肥胖症的信息素可以开发药物和衰老和应激的抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6－双脱氧－l－阿糖基－己吡喃糖基氧基)庚酸、其制备方法及其持久作用的制作方法
本专利技术涉及与抑制衰老和应激(stress)有关的6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的绝对立体构型，其制备方法及其持久作用。更具体地，本专利技术涉及6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸(分离自秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegance)的一种信息素)的三维立体化学测定，合成它所需的中间体，该信息素的制备方法和持久(dauer)作用。
技术介绍
作为生理活性物质而出名的信息素定义为在动物体内产生并分泌到体外作用于其它相同物种个体由此诱导特定激活或多种生理现象的物质。按照先前研究，由秀丽隐杆线虫分泌的信息素以极低浓度存在，少于1,000道尔顿。信息素已知为单分子或相关化合物，是非常稳定并且非挥发性的，具有色谱性能如短脂肪酸氢氧化物(Riddle，D.L.，Science，218578-580，1982)。在Riddle的论文中，尽管部分纯化了信息素部分，但是纯信息素的确切化学构型和物理性能仍然未知。另外，因为研究者使用的秀丽隐杆线虫分泌的信息素是部分纯化的粗提物，没有办法研究发现确切生理靶标和生物学机理。因此，本专利技术的专利技术人大量培养以最大状态含有信息素的秀丽隐杆线虫，该状态可以诱导由于应激或恶化的生存环境导致的持久幼虫期。然后本专利技术人分离和纯化由秀丽隐杆线虫分泌的信息素，测定纯化的信息素的化学构型。结果，注意到纯化的信息素是6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸，具有下列二维平面结构式(Paik等，韩国专利申请号10-2002-0070591和PCT申请号PCT/KR03/02059)。 然而，以上二维信息素化合物的三维化学构型和全合成仍然未知。因为新型信息素化合物具有5个不对称碳原子，信息素化合物的立体化学构型可能提供36种立体异构体。因此，必须测定立体化学构型以合成与具有正确立体化学的确切天然信息素相同的信息素化合物。另外，为了研究衰老、应激、代谢、体内信号传递系统以开发与抗癌、肥胖症相关的药物和衰老和应激的抑制剂，和研究该信息素的活性靶蛋白体，不可避免地需要开发大量生产信息素的全合成方法。因此，使用光谱技术本专利技术人测定了从秀丽隐杆线虫中分离的信息素的三维立体化学构型以便合成与天然信息素相同的信息素。另外，本专利技术人成功地进行了立体有择全合成，由此获得了与天然信息素完全相同的信息素。该方法提供了信息素的大量生产，克服了天然信息素的有限量。另外，鉴定按照本专利技术获得的信息素在使用秀丽隐杆线虫的体内试验中具有持久形成作用。
技术实现思路
技术解决方案因此，本专利技术的一个目的是提供具有立体化学式(I-1)的信息素化合物。 其中X是氢、碱金属或碱土金属，n为1-6的整数。本专利技术另一个目的是提供以高产率大量生产信息素的方法。本专利技术还有一个目的是测定三维立体化学构型以准确合成信息素。本专利技术还有一个目的是提供以高产率大量合成信息素的中间体。本专利技术还有一个目的是提供信息素作为治疗与衰老和应激有关的疾病的药剂的应用。附图简述附图说明图1是按照本专利技术的立体化学式(I)的信息素的HR-MS-FMB光谱；图2是按照本专利技术的信息素的IR光谱；图3是按照本专利技术的信息素的1H-NMR光谱；图4是按照本专利技术的信息素的13C-NMR光谱；图5是按照本专利技术的信息素的13C-NMR DEPT光谱；图6是按照本专利技术的信息素的2D-NMR HMBC光谱；图7是按照本专利技术的信息素的2D-NMR HMQC光谱；图8是按照本专利技术的信息素的2D-NMR ROESY光谱；图9是按照本专利技术的信息素的2D-NMR TOCSY光谱；图10是按照本专利技术的信息素的2D-NMR NOE(1)光谱；图11是按照本专利技术的信息素的2D-NMR NOE(2)光谱；图12是按照本专利技术的信息素的2D-NMR NOE(3)光谱。具体实施例方式按照光谱分析如HR-MASS，IR，DEPT，2D-NMR(HMBC，HMQC，NOE，ROESY，和TOCSY)测定作为分离自秀丽隐杆线虫的信息素化合物的6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的三维立体化学式(I)。 信息素6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的纯分子量是276道尔顿，信息素的分子(monocular)式是C13H24O6。信息素的计算的高分辨质量数为276.1651。注意通过高分辨-FAB测量的高分辨质量数是276.1652，该质量数几乎与计算的质量数相同(参见图1)。信息素分子的相关羰基和羟基的官能团通过红外(IR)分析鉴定(参见图2)。为了测定式(I)的新型信息素化合物三维立体化学构型，通过使用氘(dutro)-甲醇(CD3OD)作为溶剂测量2D-质子核磁共振光谱(1H-NMR)。化学位移用ppm表示。在通过1H-NMR(参见图3)、13C-NMR(参见图4)和DEPT(参见图5)鉴定每个碳原子的定位后，通过使用HMBC(参见图6)、HMQC(参见图7)、ROESY(参见图8)和TOCSY(参见图9)光谱测量1H-和13C-的化学位移以鉴定1H-和13C的准确关系。表4显示HMBC光谱的结果。为了测量三维空间中的立体相互关系，使用NOE的二维NMR技术。图10至12显示获得的NOE光谱。通过式(II)和(III)表示的反应物的偶联反应获得立体化学式(I)的6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸。 如下列反应式1所示由式(IV)的L-鼠李糖一水合物合成式(II)的2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖。(反应式1) 其中，Bz是苯甲酰基或苄基。通过使用苯甲酰氯保护化合物(IV)的4氢氧化物基团，由式(IV)的化合物生产式(V)的化合物。通过使用氨选择性消除化合物(V)的C-1苯甲酰基，生产化合物(VI)。通过使用氯铬酸吡啶鎓(PCC，pyridinum chlorochlomate)氧化化合物(VI)的C-1氢氧化物基团来生产式(VII)的酮化合物。通过选择性消除式(VII)的化合物的C-3苄基来生产式(VIII)的化合物。通过在10％钯/碳催化剂的存在下氢化，由式(VIII)的化合物获得式(IX)的化合物。此时，式(IX)的化合物的C-2 O-苯甲酰基具有β-方向。最终，通过使用手性二异戊基氢硼化物还原式(IX)的化合物的C-1酮基，生产作为立体有择的C-1中间体的2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖(II)的α-异头物。按照下列反应式2由作为原材料的(R)-(+)-1，2-环氧丙烷生产另一反应物，式(III)的化合物。(反应式2) 产率65％如反应式2所示，将(R)-(+)-1，2-环氧丙烷加入分开合成的1 M 4-戊烯基溴化镁，获得(2R)-7-辛烯-2-醇(III)。通过将式(II)和(III)的化合物通过下列反应式3反应获得式(I)的化合物。(反应式3) X1(R2H、苯甲酰基、苄基) 通过在Lewis酸催化剂的存在下缩醛化式(II)和(III)的化合物获得偶联化合物，(2R)-辛-7-烯-2-基-2，4-二-O-苄基-3，6-双脱氧-α本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有立体化学式（Ⅰ－１）的信息素化合物＊＊＊（Ⅰ－１）其中Ｘ是氢、碱金属或碱土金属，ｎ为１－６的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晚吉，白融基，
申请(专利权)人：郑晚吉，白融基，KDR生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]