腺苷A-*a与β-2肾上腺素受体激动剂的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及一种组合，包含（ａ）如文中定义的肾上腺素Ａ↓［２ａ］受体激动剂以及（ｂ）肾上腺素β２受体激动剂，用于在气道阻塞或其他炎性疾病的治疗中通过吸入方式同时、依次或分别给药。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂的吸入组合，其药物组合物，包括给药装置，以及这种组合的用途。腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂的组合能用于治疗气道阻塞及其他炎症性疾病，特别是气道阻塞疾病哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)及其他由于支气管反射增强、炎症、支气管过度反应性与支气管痉挛而恶化的阻塞气道疾病。可以使用本专利技术治疗的具体疾病的例子包括呼吸系统疾病哮喘，急性呼吸窘迫综合征，慢性肺部炎症疾病，支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺部(气道)疾病以及矽肺病以及免疫系统疾病如过敏性鼻炎与慢性鼻窦炎。腺苷具有广泛的生理活性，包括免疫与炎症反应，为受体-介导的并且涉及与至少四种类型的质膜受体的相互作用。这些受体通常是指A1，A2a，A2b与A3。已经发现腺苷及其类似物具有广谱抗炎活性，涉及大量不同种类的免疫与炎性细胞，包括嗜中性粒细胞与嗜曙红细胞。嗜中性粒细胞上A2a受体的活化抑制这些细胞产生反应性氧化剂及其他炎症介质如弹性蛋白酶，而且减少β2-整联蛋白的表达。已知A2a受体存在于淋巴细胞，嗜中性粒细胞，嗜曙红细胞，嗜碱粒细胞，单核细胞/巨噬细胞，上皮细胞之上，以及与其相互作用之脉管内皮组织上。腺苷与A2a受体结合可以通过影响若干所述细胞类型的活性而减少炎症。例如，A2a受体激动剂显著地抑制通过生理刺激物如嗜中性化学引诱剂，细胞因子与脂质产物产生的氧化性物种。腺苷A2a受体的被占据激活嗜中性腺苷酸环化酶，这导致胞内环化AMP的增加。反过来，增加的嗜中性环化AMP导致激活的嗜中性氧化活性的降低。通过对各种其他类型炎性细胞的相关作用，A2a激动剂的抗炎活性的不止表现为抑制嗜中性粒细胞活性。腺苷还降低内毒素刺激的单核细胞/巨噬细胞TNFα释放，并且观察到内源性腺苷以及腺苷类似物通过与腺苷A2a受体结合降低人单核细胞TNF-α的产生。具有A2a腺苷受体不同活性的腺苷类似物能减少白介素-6(IL-6)以以及白介素-8(IL-8)的内毒素-刺激的释放。由于能降低单核细胞的TNF-α的内毒素-刺激的释放，抑制氧化活性，降低白细胞粘附分子的表达，白介素-10(IL-10)也具有抗炎活性。腺苷促进激活的人类单核细胞产生IL-10；因此，在A2a受体上结合腺苷促进消除任何可能涉及的正在发作的炎症反应。活化嗜曙红细胞迁移进入组织，引起细胞损害，以及例如过敏性和非过敏性哮喘、过敏性鼻炎以及特异反应性皮炎等疾病中的炎症。通过与嗜曙红细胞上的A2a受体结合，腺苷以及腺苷A2a受体激动剂类似物抑制反应性氧化物种的受激释放，这是一种与对嗜中性粒细胞上A2a受体上抑制效果平行的反应。进一步的，吸入的A2a激动剂经由在肺中的作用抑制致敏豚鼠的嗜曙红细胞聚集到肺中(参阅WO-A-99/67263)。这一点在A2a激动剂在动物体内松弛血管并降低血压时是很重要的，从而A2a激动剂可通过吸入型制剂而理想地产生的抗炎作用，与周边隔室相比，吸入型制剂在肺内具有高治疗指数。肾上腺素β受体出现在交感神经系统中。它具有至少两个类型。肾上腺素β1受体发现于心脏中，并且在经由激动剂肾上腺素与去甲肾上腺素的作用调节心率的过程中起重要作用。肾上腺素β2受体存在于肺部内的多种类型的细胞(例如气道平滑肌细胞，上皮细胞与各种炎性细胞)中，并且肾上腺素β2受体激动剂是有效的支气管扩张剂，引起气道平滑肌的松弛。交感神经类似胺已有很长的用于治疗慢性气道疾病的历史，这些疾病的特征在于部分可逆气道缩小如COPD(慢性阻塞性肺病)与哮喘，并且最先以静脉内的肾上腺素的形式用作支气管扩张剂。随后，使用吸入型β肾上腺素试剂如异丙基肾上腺素，相比于β1受体，其对于β2受体是相对非选择性的，在有效支气管扩张剂量时引起心动过速。新近所使用的吸入型β-肾上腺素试剂如羟甲异丁肾上腺素对β2受体选择性更好但是效力短。吸入型β肾上腺素试剂福莫特罗(formoterol)与沙美特罗(salmeterol)既是选择性的也是长效的。现在已经令人惊讶地发现将特定的腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂组合，在对阻塞性气道及其他炎症性疾病的治疗中，相对单独使用任一试剂以及相对于其他已知的组合，具有显著的优点。该组合的优点在于通过最适合该疾病病理学的机制，即肾上腺素β2受体激动，提供气管的最佳控制，同时有效抑制不利的炎症。通过这种方式，通过矫正引起咳嗽、产生粘液与呼吸困难的不正常的气道神经反射来控制该疾病的症状。通过吸入方式同时给药肾上腺素β2受体激动剂与A2a激动剂，得到各种显著效果，且不产生不利的外周作用。进一步的，本专利技术的特定组合产生意外的协同作用，得到比单独使用最大耐受剂量的其中任一药物更大的效力。因此本专利技术提供一种(a)如下通式的腺苷A2a受体激动剂 或其药学上可接受的盐或溶剂化物与(b)肾上腺素β2受体激动剂的吸入型组合，其中通式I中R1为H，C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1个或2个独立地选自苯基和萘基的取代基所取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；(A)R2为H或C1-C6烷基，R15为H或C1-C6烷基，X是(i)任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的无支链的C2-C3亚烷基，或(ii)具有如下通式结构的基团-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W为C5-C7环亚烷基，任选地被C1-C6烷基取代，n为0或1，并且p为0或1，或(B)R15为H或C1-C6烷基，R2和X，和与其连接的氮原子一起表示各自任选地被C1-C6烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，或(C)R2为H或C1-C6烷基，R15和X，和与它们连接的氮原子一起表示各自任选地被C1-C6烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基；或，R3和R4，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，并且在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被NR6R7取代，或，R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯甲基，以及R4为(a)氮杂环丁-3-基，吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯甲基或het取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，(c)-(C1-C6亚烷基)-R13，或(d)C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R5为CH2OH或CONR14R14；R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基或，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述氮杂环丁基、吡咯烷基与哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；R8为(i)氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其各自任选地在环碳原子上被如下取代基所取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟代-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（ａ）如下通式的腺苷Ａ↓［２ａ］受体激动剂＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐或溶剂化物与（ｂ）肾上腺素β２受体激动剂的吸入型组合，其中通式Ⅰ中：Ｒ↑［１］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或芴基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基任选地被１个或２个独立地选自苯基和萘基的取代基所取代，所述苯基和萘基任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素或氰基取代；（Ａ）Ｒ↑［２］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［１５］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｘ是（ｉ）任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基取代的无支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］亚烷基，或（ｉｉ）具有如下通式结构的基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｗ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－其中Ｗ为Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环亚烷基，任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代，ｎ为０或１，并且ｐ为０或１，或（Ｂ）Ｒ↑［１５］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［２］和Ｘ，和与其连接的氮原子一起表示各自任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的氮杂环丁－３－基、吡咯烷－３－基、哌啶－３－基、哌啶－４－基、高哌啶－３－基或高哌啶－４－基，或（Ｃ）Ｒ↑［２］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［１５］和Ｘ，和与它们连接的氮原子一起表示各自任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的氮杂环丁－３－基、吡咯烷－３－基、哌啶－３－基、哌啶－４－基、高哌啶－３－基或高哌啶－４－基；或，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地在环氮或碳原子上被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基取代，并且在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］取代，或，Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或苯甲基，以及Ｒ↑［４］为（ａ）氮杂环丁－３－基，吡咯烷－３－基，哌啶－３－基，哌啶－４－基，高哌啶－３－基或高哌啶－４－基，各自任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、苯基、苯甲基或ｈｅｔ取代，或（ｂ）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烷基）－Ｒ↑［８］，（ｃ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－Ｒ↑［１３］，或（ｄ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｒ↑［５］为ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＯＮ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔耶登，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]