2＇-脱氧-L-核苷的合成制造技术

本发明专利技术提供用于制备式（Ａ）化合物的方法，其中Ｘ和Ｙ相同或不同，为Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′或ＮＲ′Ｒ″；Ｚ为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ或ＮＨ↓［２］；Ｒ为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基或芳烷基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＳＮＨ↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＣＨ＝ＣＨＲ、ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨＲ或Ｃ＝ＣＲ，Ｒ′和Ｒ″相同或不同，为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基；Ｒ↑［１３］为氢、烷基、酰基、磷酸根（一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或稳定化的磷酸根）或甲硅烷基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本申请属于药物化学领域，具体地说是涉及2′-脱氧-L-核苷的制备方法以及按该方法制备的产品和组合物，所述2′-脱氧-L-核苷具有抗人免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和异常细胞增殖的活性。本申请要求U.S.S.N.60/165,087的优先权，由Woo-Baeg Choi和Kyoihi A.Watanabe于1999年11月12提交，名称为“2′-脱氧-L-核苷的合成”。人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒(HIV)是一种可导致人类严重健康问题的病毒。1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)被确认为是一种严重危害人免疫系统的疾病，该疾病几乎全部导致死亡。1983年，AIDS的病因被确定是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的。1985年，据报道合成的核苷3′叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)可抑制人免疫缺陷病毒的复制。此后，许多其他合成核苷已被证明能有效地抗HIV，这包括2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)和2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷(D4T)。这些合成核苷被细胞激酶细胞磷酸化后，以5′-三磷酸酯形式掺入病毒DNA的生长链中，由于这些合成核苷中没有3′-羟基基团而导致链中止。它们还可抑制病毒酶逆转录酶。各种合成核苷在体内或体外对HIV复制的成功抑制，促使许多研究人员设计并测试3′-位碳原子被杂原子取代的核苷。转让于BioChem Pharma Inc.的EP0337713和US5,041,449，公开了具有抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊环。转让于BioChem Pharma Inc.的US5,047,407和EP0382526，公开了许多具有抗病毒活性的外消旋2-取代-5-取代-1，3-氧硫杂戊环核苷，并且特别报道2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂戊环(以下指BCH-189)的外消旋混合物具有与AZT类似的抗HIV活性，但其毒性较AZT低。在US5,539,116(Liotta等)中涉及的消旋体BCH-189的(-)-对映异构体(即3TC)，目前已在美国上市，用于与AZT联用治疗人HIV。已知顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂戊环(″FTC″)具有较强的抗HIV活性。Schinazi等，“顺式-5-氟-1-胞嘧啶消旋体和旋光对映体对人免疫缺陷病毒的选择性抑制”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1992，2423-2431。还可参见US5,210,085、WO91/11186和WO 92/14743。乙肝病毒在西方工业化国家，HBV感染的高危人群包括那些与HBV携带者或其血样接触的人。HBV流行病学与获得性免疫缺陷综合征非常相似，这可以解释为什么感染HIV或AIDS的病人中通常出现HBV感染。然而，HBV比HIV的传染性更强。乙肝病毒感染是一种更为严重的问题。据估计，全世界约有3亿人被HBV持续性感染，其中许多人发展成相应的病状，例如慢性肝功不全、肝硬化和肝细胞癌。在美国，每年有200,000例的HBV感染新病例(Zakim，D.；Doyer，T.D.编辑，″肝脏学肝病教科书″，W.B.Saunders出版社，费城，1982；Vyas，G.编辑，″病毒性肝炎和肝病″，Grune and Stratton出版社，1984)。约有1-2％的病人会发展为暴发性肝炎，其死亡率为60-70％。6-10％的被感染病人会发展成慢性活动性肝炎。对这种病毒已进行了广泛的基础生物学和分子生物学研究。近年来，有效治疗剂的开发有了明显进展。然而，该病毒的某些不寻常特性使其成为一种富于挑战性的难题。对患有持续性病毒复制(可导致大多数肝病患者死亡)病人治疗的主要目标是抑制复制。由于无法直接攻击以非复制性微-染色体形式存在的病毒贮囊(reservoir)，而使感染的痊愈变得十分困难并使治疗时间延长。治疗的希望在于尽可能长时间地抑制病毒复制，这样在缺乏补充的状态下就会使微染色体贮囊经自然代谢(turnover)而减少。在减少贮囊治疗过程出现的失败，主要表现是在治疗结束时出现病毒载量的快速反弹。在许多疗法中，已对抗复制型核苷类似物进行了实验动物模型和/或人临床试验。FTC和3TC均形显示具有抗HBV活性。例如Furman等，″顺式-5-氟-1--胞嘧啶的(-)和(+)旋光对映体的抗乙肝病毒活性、细胞毒性及其合成代谢的特征″，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1992年12月，2686-2692页；和Cheng等，Journal of Biological Chemistry，卷267(20)，13938-13942页(1992)。公认α干扰素在HBV的治疗中有广泛的临床应用(Perrillo，R.P.；Schiff，E.R.；Davis，G.L.；Bodenheimer，H.C.；Lindsay，K.；Payne，J.；Dienstag，J.L.；O′Brien，C；Tamburro，C；Jacobson，1.M.；Sampliner，R.；Feit，D.；Lefkovwitch，J.；Kuhns，M.；Meschievitz，C；Sanghvi，B.；Albrecht，J.；Gibas，A.N.Eng.J.Med.1990，323，295-301)。然而，它仅对低HBV水平、无肝硬化和感染未超过10年的病人有高效(Perrillo，R.P.；Schiff，E.R.；Davis，G.L.；Bodenheimer，H.C.；Lindsay，K.；Payne，J.；Dienstag，J.L.；O′Brien，C；Tamburro，C；Jacobson，1.M.；Sampliner，R.；Feit，D.；Lefkovwitch，J.；Kuhns，M.；Meschievitz，C；Sanghvi，B.；Albrecht，J.；Gibas，A.N.，Eng.J.Med.1990，323，295-301)。因此，大多数病人并未从中受益，并且干扰素还有一定的副作用。已发现氟化D-核苷FIAU具有较强的抗HBV活性(Hantz，O.Allaudeen，H.S.；Ooka，T.；De Clercq，E.；Trepo，C；Antiviral Res.1984，4，187-199；Hantz，O.；Ooka，T.；Vitvitski，L.；Pichoud，C；Trepo，C；Antimicrob.Agents Chemother.1984，25，242-246)。在3项临床试验中，将FIAU给予HBV病人。在头两项试验中，给予FIAU 2周和4周后的病人，出现了血清HBV DNA水平的快速抑制(约95％)(Paar，D.P.；Hooten，T.M.；Smiles，K.A.；Antimicrobial Agents andChemotherapy第32届抗微生物剂和化疗学术会议摘要，1992年，264号摘要)。其中一些病人在试验结束后出现病毒DNA的持续减少(Fried，M.W.；DiBisceglie，A.M.；Straus，S.E.；Savalese，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备２′－脱氧－Ｌ－核苷的方法，包括以下步骤：ａ）由适宜保护和活化的Ｌ－呋喃糖制备具有下式结构的２－Ｓ－取代－２－脱氧－Ｌ－呋喃糖：＊＊＊其中Ｂ、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］如前述定义；Ｒ↑［７］是适当的保护基 团；ｂ）使２－Ｓ－取代－２－脱氧－Ｌ－呋喃糖进行环化，得到具有下式结构的环核苷：＊＊＊ｃ）将环核苷还原成２′－脱氧－Ｌ－核苷。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：清一A渡边，崔宇方，
申请(专利权)人：法玛赛特有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]