本发明专利技术涉及膦酸酯化合物、含有它们的组合物、得到它们的方法及其用于治疗多种医学疾病，如骨质疏松和其它骨代谢疾病、癌、病毒感染等的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及膦酸酯化合物，含有它们的组合物，生产它们的方法及其用于治疗多种医学疾病，如骨质疏松和其它骨代谢疾病、癌、病毒感染等的用途。
技术介绍
早已知膦酸酯化合物提供多种治疗学优点。一个具体种类的治疗学有用的膦酸酯化合物为双膦酸酯，即焦磷酸酯类似物，其中，焦磷酸酯键的中心氧原子被碳代替。多种取代基可以连接到该中心碳原子上以产生具有多种药效程度的衍生的双膦酸酯化合物。这些衍生物具有通式 其中，Ra和Rb可以独立地选自羟基、氨基、巯基、卤素，或各种烷基或芳基，或这些基团的组合，这些基团可以被进一步取代。实例包括依替膦酸酯(etidronate)，其中Ra为CH3，而Rb为OH；氯屈膦酸酯(clodronate)，二氯亚甲基二磷酸(Cl2MDP)，其中，Ra和Rb为Cl；帕米膦酸酯(pamidronate)，3-氨基-1-羟基亚丙基双膦酸，其中，Ra为乙基氨基，而Rb为羟基；阿仑膦酸酯(alendronate)，4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸，其中，Ra为丙基氨基，而Rb为羟基；奥帕膦酸酯(olpadronate)，3-二甲基氨基-1-羟基亚丙基双膦酸，其中，Ra为二甲基氨基乙基，而Rb为羟基；和氨基-奥帕膦酸酯(olpadronate)(IG-9402)，3-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基亚丙基双膦酸酯，其中，Ra为N，N-二甲基氨基乙基，而Rb为NH2。双膦酸酯及其取代的衍生物具有固有的抑制体内骨吸收的性质。双膦酸酯还通过抑制成骨细胞凋亡(程序性细胞死亡)而起作用。其应用的适应症包括治疗和预防骨质疏松，治疗佩吉特氏病、转移性骨癌、甲状旁腺机能亢进、类风湿性关节炎、痛性营养障碍、胸-胁-锁骨肥厚、高歇氏病、骨干发育异常和某些非骨骼性病症(Papapoulos，S.E.，在Osteoporosis(骨质疏松)，R.Marcus，D.Feldman和J.Kelsey，eds.，Academic Press(学院出版社)，SanDiego(圣地亚哥)，1996.第1210页，表1)。虽然双膦酸酯具有治疗学有用性质，它们仍受损于其作为口服试剂的药学缺点。一个缺点是低口服利用度小至0.7％-5％的口服剂量被胃肠道吸收。口服吸收还在与食物共同摄入时减小。而且已知，目前可获得的一些双膦酸酯，如FOSAMAX(Merck；阿仑膦酸钠)，SKELID(Sanofi，替鲁膦酸酯(tiludronate))和ACTONE(Procter和Gamble，利司膦酸酯(risedronate))具有局部毒性，导致食管刺激和溃疡。其它的双膦酸酯，如氨基-奥帕膦酸酯(olpadronate)，缺乏抗吸收作用(Van Beek，E.等人，J.Bone MinerRes 11(10)1492-1497(1996)，但抑制骨细胞凋亡，并能够刺激净骨形成(Plotkin，L.等人，J Clin Invest 104(10)1363-1374(1999)和美国专利5,885,973)。因此研制出保持或增强母化合物药学活性，同时消除或减少其不良副作用的化学改性的双膦酸酯衍生物是有用的。除了双膦酸酯，还已知单膦酸酯提供治疗作用。一类治疗学有用的单膦酸酯是抗病毒核苷酸膦酸酯，如西多福韦(cidofovir)、环西多福韦(cidofovir)、阿的福韦(adefovir)、泰诺福韦(tenofovir)等等，以及叠氮胸苷、更昔洛韦(ganciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)等等的5’-膦酸酯和亚甲基膦酸酯。在这种类型的化合物中，糖部分的5’-羟基，或不含有完全糖部分的无环核苷(更昔洛韦(ganciclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir))上的等同物被磷-碳键代替。在亚甲基膦酸酯的情况下，亚甲基代替5’-羟基或其等同物，从而使碳原子依次共价连接到膦酸酯上。各种AZT结构如以下所示，包括考虑用于实施本专利技术的化合物。AZT本身显示在左边。化合物A为AZT-单磷酸酯，它在糖和磷酸盐之间具有普通的磷酸二酯键。相比之下，在化合物B(AZT 5’-膦酸酯)和C(AZT 5’-亚甲基膦酸酯)中，3’-叠氮基、2’，3’-二脱氧核糖的5’-羟基不存在，并被磷-碳键(AZT膦酸酯)或被由磷-碳键连接的亚甲基(AZT亚甲基膦酸酯)代替。化合物B和C为用于实施本专利技术的化合物的实例。 AZT AZT 5’-膦酸酯 AZT 5’-膦酸酯 AZT 5’-亚甲基-膦酸酯AB C这种类型的化合物可能具有作为抗增殖或抗病毒核苷酸的活性。在细胞代谢时，发生额外的两种磷酸化作用以形成代表核苷三磷酸盐等同物的核苷酸膦酸酯二磷酸酯。抗病毒核苷酸膦酸酯二磷酸酯是病毒RNA或DNA聚合酶或逆转录酶的选择性抑制剂。也就是说，它们对病毒聚合酶的抑制活性远远大于它们对哺乳动物细胞DNA聚合酶α、β和γ或哺乳动物RNA聚合酶的抑制程度。相反，抗增殖核苷酸膦酸酯二磷酸酯抑制癌细胞DNA和RNA聚合酶，并可能表现出远远低于正常细胞DNA和RNA聚合酶的选择性。由于核苷酸膦酸酯通过胃肠道的吸收较差，它们经常需要肠道外给药(如西多福韦(cidofovir))。而且，带负电的膦酸酯部分可能会干扰细胞渗入，导致抗病毒或抗增殖活性降低。本专利技术的化合物可以令人惊奇地克服这类试剂的缺点。抗病毒膦酸酯的药理学活性试剂是已知的；以下的美国专利描述了核苷酸膦酸酯类似物的其它方法5,672,697(核苷-5’-亚甲基膦酸酯)、5,922,695(抗病毒膦酰基甲氧基核苷酸类似物)、5,977,089(抗病毒膦酰基甲氧基核苷酸类似物)、6,043,230(抗病毒膦酰基甲氧基核苷酸类似物)、6,069,249。以前已公开了共价连接到含有具有氨基、羧基、羟基或巯基官能团的药物的不含有膦酸酯的烷基甘油磷酸酯的制备和应用。这些前药可选择地包含连接基基团或者在药物和烷基甘油磷酸酯之间的一种或两种其它的磷酸酯(美国专利5,411,947和美国专利申请08/487,081)。氯甲烷二膦酸的部分酯是已知的(美国专利5,376,649)，并已报道了氯屈膦酸酯(clodronate)的二酐(Ahlmark等人，医学化学(J Med Chem)421473-1476(1999))。但是，发现部分酯不通过化学或生物转化释放活性双膦酸酯(Niemi，R.等人，J Chrom B 70197-102(1997))。还已公开了包含连接到抗病毒核苷(美国专利5,223,263)或膦酰基-羧酸酯(美国专利5,463,092)上的烷基甘油磷酸酯残基的前药。因此，不断需要毒性较小，更为有效的药剂用于治疗各种疾病，如由病毒感染和不适当的细胞增殖引起的疾病，例如癌。因此，本专利技术目的在于研制化学改性的膦酸酯衍生物药理学活性试剂，如抗病毒和抗肿瘤药学试剂。这些改性的衍生物在给予需要的受试者时，增大了母化合物效力，同时使有害的副作用最小化。专利技术简述本专利技术提供了膦酸酯化合物的类似物。考虑用于本专利技术的膦酸酯化合物包括减少骨吸收或者抑制成骨细胞或骨细胞凋亡的膦酸酯化合物，以及改善用于治疗癌、各种病毒感染等等的核苷酸膦酸酯类似物的生物活性、选择性或生物利用度的膦酸酯化合物。本专利技术化合物包括共价连接(直本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构的膦酸酯化合物： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］’独立地为－Ｈ、选择性取代的－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）烷基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）链烯基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）酰基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）烷基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）链烯基或－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）酰基，其中，至少Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］’中一个不为－Ｈ，且其中所述的链烯基或酰基可选择具有１－６个双键； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［２］’独立地为－Ｈ、选择性取代的－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）链烯基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）链烯基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）酰基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）酰基、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）酰基、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基）↓［２］、氧代、卤素、－ＮＨ↓［２］、－ＯＨ或－ＳＨ； Ｒ↓［３］为与可选择的连接子Ｌ上的官能团或Ｃ↑［α］上可利用的氧原子连接的药学活性化合物的膦酸酯衍生物； Ｘ，当存在时，为： ＊＊＊ Ｌ为价键或式－Ｊ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｔ］－Ｇ－的双官能团连接分子，其中，ｔ为１－２４的整数，Ｊ和Ｇ独立地为－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－或－ＮＨ－，而Ｒ为－Ｈ、取代或未取代的烷基或者链烯基； ｍ为０－６的整数； 而ｎ为０或１。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：KY霍斯泰特勒，JR比德尔，GD基尼，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学圣地亚哥分校董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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