大环金属配合物及其在制备与生物分子之结合物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及大环金属配合物、制备方法及其在制备与生物分子之结合物中的应用。所述结合物适合制备ＮＭＲ诊断和放射诊断的造影剂以及用于放射治疗的药剂。通过特定配位大环化合物可实现高的弛豫性，而且精细地调节弛豫性也成为可能。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在权利要求书中表征的主题，即、大环金属配合物及其在制备与生物分子之结合物中的应用。所述结合物适合制备NMR诊断和放射诊断用造影剂以及用于放射治疗的药剂。
技术介绍
特异性且成功的治疗的前提条件是准确的诊断。具体而言，在诊断领域中，准确诊断的可能性在近些年来已有非常巨大的提高，例如NMR诊断由此能够有选择性地以及很高精确性地用肉眼实际看到解剖的细节。但在许多情况下，仅通过使用造影剂就可观察到相应的结构。另外，仍然存在将造影剂构造成选择性地在所希望的目标结构中累积的可能性。在此情况下，可增加显影的精确度，并同时减少造影剂的需要量。作为NMR诊断的造影剂，顺磁性金属的螯合配合物是合适的。钆(III)螯合物作为NMR造影剂的理论和应用在P.Caravan等人的调查文章(Chem.Rev.1999，99，2293-2352)中予以详细地解释。在质子NMR中的影像强度基本上是由水质子决定的。其取决于核弛豫时间。顺磁性过渡金属以及镧系元素的配合物通过偶极相互作用缩短了相邻质子的弛豫时间。顺磁性造影剂不是直接被检测，而是基于以下事实进行间接检测造影剂可改变相邻质子如水质子的弛豫时间。基于它们的高磁矩和弛豫效率，Gd3+、Fe3+和Mn2+在NMR诊断中是优选的顺磁性金属阳离子。描述质子的弛豫性质的一个重要物理值是纵向弛豫时间T1。弛豫时间T1短的组织通常比该弛豫时间长的组织产生更高强度的影像。如果将基于浓度c测得的弛豫时间T1的倒数值应用于特定的顺磁性离子，则可得到直线的升高R。该升高也就是弛豫性，其是相应的顺磁性离子缩短相邻质子的弛豫时间的能力的一个量度。为诊断和治疗目的使用放射性药物在生物和医学研究领域中多年来也已是广为人知的。具体而言，使用放射性药物显影特殊的结构如骨骼、器官或组织。该诊断应用需要使用在给药后特异性地累积在待检查患者的所述结构中的放射活性剂。这些局部累积的放射活性剂接着可用合适的检测器如闪烁照相机或者其他合适的记录方法进行跟踪、标示或闪烁记录。所检测的放射活性剂的分散和相对强度可鉴别于其中发现该放射活性剂的结构的部位，并可查看出结构和功能中是否存在异常情况、病理变化等。放射药物可按照与治疗剂类似的方式使用，以辐射病理组织或区域。此等治疗需要制备可累积在某些结构、器官或组织中的放射活性治疗剂。因为它们有时具有较高的毒性，所需要的离子通常不是以水溶性盐的形式给药，而是以螯合配合物的形式给药。后者可由身体中几乎不变地被消除。溶液中的配合物越小，则它们的惯性矩越低而且它们在溶液中旋转越快(滚动时间，Tumbling Motion Time)。配合物转动越快，其弛豫性越低。因此，弛豫性随整个配合物的分子量而增加。高分子量可通过与大分子结合而达到。好的NMR造影剂的特征是具有大的驰豫性值。Gd-DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)与白蛋白的结合物例如描述在以下文献中M.D.Organ等人，Invest.Radiol.1987，22，665-671，以及U.Schmiedl等人，Radiology 1987，162，205-210。大分子金属配合物与生物分子的结合物公开在WO 95/31444中。为提高造影剂的选择性，WO01/08712提出一种造影剂，其包括至少两个作为影像提高基团的金属螯合物单元以及至少两个用于使造影剂分子与体内所希望的靶分子或者目标器官结合的“靶结合单元”。根据WO 97/02051，在级联聚合物中加入大环金属配合物，由此可得到具有高分子量的大造影剂分子。EP-A-0 565 930描述了四氮杂环十二烷四乙酸衍生物，该衍生物由于缺乏电荷而具有高度的稳定性和良好的溶解性，适用于结合生物分子。大环金属配合物与上述生物分子的结合使得增加造影剂的弛豫性和选择性都成为可能。造影剂的弛豫性越高，则给药于患者的造影剂的量越小，而且影像的不透度越大。为此原因，还希望能够得到具有最高可能的弛豫性的NMR造影剂。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供用于NMR诊断和放射诊断的改进造影剂以及用于放射治疗的药剂。具体而言，这些NMR造影剂具有尽可能高的弛豫性，而且能够以尽可能高的选择性累积于身体内所希望的部位中。现已经足以令人惊奇地发现上述目的可通过提供具有特殊配体的1，4，7，10-四氮杂环十二烷大环化合物来实现。根据本专利技术的化合物如果与生物分子结合，则其新的性质将更为明显。通过大环化合物的特殊配位，增加了所得造影剂的弛豫性，而且还可针对具体的应用精细地调节其弛豫性。本专利技术因此涉及式I的化合物以及它们的盐，这些化合物在制备与生物分子的结合物中的应用 其中Z代表氢原子或至少两个Z代表金属离子等价物，B代表氢原子或C1-4烷基，R代表氢原子或者直链、支链或环状、饱和或不饱和的C1-10烷基或芳基，它们可任选地被羧基、-SO3H或-PO3H2取代，而且C1-10烷基的烷基链任选地包含芳基和/或1-2个氧原子，其条件是基团B和R不同时代表氢原子，A代表直链或支链、饱和或不饱和C1-30烃链，该烃链任选包含1-5个氧原子、1-5个氮原子和/或1-5个-NR′基团，其中R′与R的定义相同，但是可独立地选择，该烃链任选地被1-3个羧基、1-3个-SO3H、1-3个-PO3H2和/或1-3个卤原子取代，其中任选1-3个碳原子以羰基形式存在，所述烃链或该链的一部分设置成环状，而且其构型是X通过至少3个原子连接在与A键接的氮原子上，以及X代表可参与与生物分子反应的基团。在P.Caravan等人，Chem.Rev.1999，99，2293-2352中公开了相应的大环化合物，其中大环上的4个氮原子分别被取代基-CH(CO2H)CH2CH2-CO2H取代。但是没有披露该化合物可用于制备与生物分子的结合物。WO 97/02501披露了大环化合物，其中A是基团-CH(R4)-CO-NR2-U6，其可作为制备级联聚合物的中间体。EP-A-0 565 930公开了大环化合物，其中A是基团-CH(R3)-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-D-。没有披露某些取代基可增加弛豫性。这些化合物因此排除在权利要求1之式I化合物的定义之外。除非另有说明，“烷基”在此定义为饱和或不饱和、直链或支链或环状的烷基，其具有指定的碳原子数。如果该基团包含其他基团或原子，则应理解为除已存在基团的原子外还存在所述的其他基团或原子，而且可在基团的任何位置处被引入，包括端部位置。“芳基”在此优选定义为苯基、联苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基和咪唑基。特别优选的是苯基。“烃链”可完全或者部分地设置成环状，在此定义优选为烷基链，其可包括例如脂族或芳香、任选杂环5或6元环(如(亚)苯基、(亚)吡啶或(亚)环己基)或者由它们组成。在根据本专利技术的式I化合物中，大环之4个氮原子中的3个可被任选取代的乙酸或羧酸甲基基团取代。这些基团有助于配位作用或者配位金属离子的电荷平衡。因此，Z代表氢原子或者金属离子等价物。另外，在大环氮原子中的3个处的乙酸或羧酸甲基基团可具有取代基R。再者，大环可在将碳原子中的4个处具有其他的取代基B。本专利技术化合物的一个特殊特征是其中B和R不同时代表氢原子，即、大环直接在其环原子和/或在其氮原子的乙酸或羧酸甲基取代基上必须具有额外的取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物以及它们的盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ｚ代表氢原子或至少两个Ｚ代表金属离子等价物，Ｂ代表氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ代表氢原子或者直链、支链或环状、饱和或不饱和的Ｃ↓［１－１０］烷基或芳基，它 们任选地被羧基、－ＳＯ↓［３］Ｈ或－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］取代，而且Ｃ↓［１－１０］烷基的烷基链任选地包含芳基和／或１－２个氧原子，其条件是：基团Ｂ和Ｒ不同时代表氢原子，Ａ代表直链或支链、饱和或不饱和Ｃ↓［１－３０］烃链，该烃链任选 包含１－５个氧原子、１－５个氮原子和／或１－５个－ＮＲ′基团，其中Ｒ′与Ｒ的定义相同，但是可独立地选择，该烃链任选地被１－３个羧基、１－３个－ＳＯ↓［３］Ｈ、１－３个－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］和／或１－３个卤原子取代，其中任选１－３个碳原子以羰基形式存在，所述烃链或该链的一部分设置成环状，而且其构型是Ｘ通过至少３个原子连接在与Ａ键接的氮原子上，以及Ｘ代表可参与与生物分子反应的基团，其条件是：ａ）如果Ｂ是氢原子而且Ｒ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，则Ａ －Ｘ在一起不代表基团－ＣＨ（ＣＯ↓［２］Ｈ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ；ｂ）如果Ｂ是氢原子而且Ｒ是任选被羧基取代的甲基或乙基，则Ａ不代表基团－ＣＨ（Ｒ↑［４］）－ＣＯ－ＮＲ↑［２］Ｕ↑［６］－，其中Ｒ↑［２］代表氢原子、 任选被１个羧基取代的甲基或乙基；Ｒ↑［４］代表直链或支链、饱和或不饱和的Ｃ↓［１－３０］烷基链，其任选地插有１－１０个氧原子、１个亚苯基或１个亚苯氧基，和／或任选地被１－５个羟基、１－３个羧基或１个苯基取代；而Ｕ↑［６］代表直链或支链、饱和或不饱和的Ｃ↓［１－２０］亚烷基，其包含１－５个亚氨基、１－３个亚苯基、１－３个亚苯氧基、１－３个亚苯亚氨基、１－５个酰胺基、１－２个酰肼基、１－５个羰基、１－５个亚乙氧基、１个脲基、１个硫脲基、１－２个羧基烷基亚氨基、１－２个酯基、１－１０个氧原子、１－５个硫原子和／或１－５个氮原子，和／或任选地被１－５个羟基、１－２个巯基、１－５个氧代基团、１－５个硫代基团、１－３个羧基、１－５个羧基烷基、１－５个酯基和／或１－３个氨基取代，其中任选包含的亚苯基可被１－２个羧基、１－２个砜基或１－２个羟基取代，以及ｃ）如果Ｂ是氢原子而且Ｒ是Ｃ↓［１－４］烷基，则Ａ不代表以下基团：＊＊＊其中Ｒ↑［３］是氢原子或Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰内斯普拉策克，黑里贝特施米特维利希，京特米希尔，托马斯弗伦策尔，德特勒夫聚尔策，汉斯鲍尔，贝恩德拉杜切拉，汉斯约阿希姆魏因曼，海科席尔默，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]