LPA相关蛋白和RNA表达制造技术

本文中特别提供了测定患者是否具有或者有风险形成LPA相关疾病，指示所述疾病的进行性，和/或促进对疗法的响应性的评估的方法和生物标志物。进一步提供了包含本文中提供的生物标志物蛋白质和生物标志物RNA的组合物和试剂盒。

Expression of LPA related protein and RNA

In this paper, methods and biomarkers are provided for determining whether a patient has or has the risk of forming a LPA related disease, indicating the progression of the disease, and / or facilitating the evaluation of the response to therapy. Compositions and kits comprising a biomarker protein and a biomarker RNA provided herein are further provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月16日提交的美国临时申请号61/994,768的优先权，其公开内容整体并入本文用于所有目的。专利技术背景溶血磷脂(如溶血磷脂酸(LPA))影响重要的细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵入和形态发生。这些功能影响许多生物过程，包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和致癌作用。LPA通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌方式起作用。LPA结合其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6)，从而激活细胞内信号传导途径以产生多种生物应答。LPA是具有不同范围的生理作用(例如对血压、血小板活化、平滑肌收缩、细胞生长、细胞变圆、神经突退缩、肌动蛋白应力纤维形成、细胞迁移的作用)的重要生物效应分子。LPA效应主要是受体介导的，并且用LPA激活LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6)介导一批下游信号传导级联。几乎所有哺乳动物细胞、组织和器官共表达几种LPA受体亚型，指示LPA受体信号传导以协作方式发生。本领域需要明确定义的生物标志物来测定患者是否具有溶血磷脂酸(LPA)相关疾病或有形成所述疾病的风险，以指示疾病的进展性，和/或有助于评价对治疗的响应性。本文中提供的专利技术通过特别提供LPA相关疾病的新型蛋白质生物标志物来解决本领域中的这些和其它需要。专利技术概述在一个方面，提供了在具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者中测定表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平的方法。所述方法包括从所述受试者获得生物样品，和测定所述生物样品中的表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平。在另一个方面，提供了在具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者中测定表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的表达水平的方法。所述方法包括从所述受试者获得生物样品，和测定所述生物样品中的表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的表达水平。在另一个方面，提供了测定受试者是否具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的方法。方法包括(i)检测受试者中的表1或表2中列出的一种或多种LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平。(ii)测定所述表达水平相对于标准对照是升高的还是降低的，其中相对于所述标准对照，表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的升高的表达水平或表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的降低的表达水平指示所述受试者具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险。至少部分基于步骤(ii)中的所述表达水平，测定所述受试者是否具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险。在另一个方面，提供了测定受试者是否具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的方法。方法包括(i)检测受试者中的表3或表4中列出的一种或多种LPA相关疾病标志物RNA的表达水平。(ii)测定所述表达水平相对于标准对照是升高的还是降低的，其中相对于所述标准对照，表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的升高的表达水平或表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的降低的表达水平指示所述受试者具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险。至少部分基于步骤(ii)中的所述表达水平，测定所述受试者是否具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险。在另一个方面，提供了测定患者中的LPA相关疾病活动性的方法。方法包括(i)在第一时间点时在所述患者中测定表1或表2中列出的蛋白质的第一表达水平。(ii)在第二时间点时在所述患者中测定表1或表2中列出的蛋白质的第二表达水平。(iii)将表1或表2中列出的蛋白质的所述第二表达水平与表1或表2中列出的蛋白质的所述第一表达水平比较，从而测定所述患者中的所述LPA相关疾病活动性。在另一个方面，提供了测定患者中的LPA相关疾病活动性的方法。方法包括(i)在第一时间点时在所述患者中测定表3或表4中列出的RNA的第一表达水平。(ii)在第二时间点时在所述患者中测定表3或表4中列出的RNA的第二表达水平。(iii)将表3或表4中列出的RNA的所述第二表达水平与表3或表4中列出的RNA的所述第一表达水平比较，从而测定所述患者中的所述LPA相关疾病活动性。在另一个方面，提供了在有此需要的受试者中治疗LPA相关疾病的方法。方法包括对所述受试者施用有效量的表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的调节剂，从而治疗所述受试者中的LPA相关疾病。在另一个方面，提供了在有此需要的受试者中治疗LPA相关疾病的方法。方法包括对所述受试者施用有效量的表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的调节剂，从而治疗所述受试者中的LPA相关疾病。在另一个方面，提供了在有此需要的受试者中治疗LPA相关疾病的方法。方法包括(i)相对于标准对照，测定受试者是否表达表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的升高的水平或降低的水平。(ii)当相对于所述标准对照发现表1或表2中列出的所述LPA相关疾病标志物蛋白质的升高的表达水平或降低的表达水平时，对所述受试者施用LPA相关疾病治疗、表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的拮抗剂或激动剂，从而治疗所述受试者。在另一个方面，提供了在有此需要的受试者中治疗LPA相关疾病的方法。方法包括：(i)相对于标准对照，测定受试者是否表达表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的升高的水平或降低的水平。(ii)当相对于所述标准对照发现表3或表4中列出的所述LPA相关疾病标志物RNA的升高的表达水平或降低的表达水平时，对所述受试者施用LPA相关疾病治疗、表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的拮抗剂或激动剂，从而治疗所述受试者。在另一个方面，提供了测定LPA相关疾病患者是否有所述LPA相关疾病进展的风险的方法。方法包括(i)检测LPA相关疾病患者中的表1或表2中列出的一种或多种LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平。(ii)相对于标准对照，测定所述表达水平是否受到调节，其中相对于所述标准对照，表1或表2中列出的LPA相关疾病标志物蛋白质的调节的表达水平指示所述LPA相关疾病患者有所述LPA相关疾病进展的风险。(iii)至少部分基于步骤(ii)中的所述表达水平，测定所述LPA相关疾病患者是否有所述LPA相关疾病进展的风险。在另一个方面，提供了测定LPA相关疾病患者是否有所述LPA相关疾病进展的风险的方法。方法包括(i)在LPA相关疾病患者中检测表3或表4中列出的一种或多种LPA相关疾病标志物RNA的表达水平。(ii)相对于标准对照，测定所述表达水平是否受到调节，其中相对于所述标准对照，表3或表4中列出的LPA相关疾病标志物RNA的调节的表达水平指示所述LPA相关疾病患者有所述LPA相关疾病进展的风险。(iii)至少部分基于步骤(ii)中的所述表达水平，测定所述LPA相关疾病患者是否有所述LPA相关疾病进展的风险。在另一个方面，提供了测定LPA相关疾病患者是否有LPA相关疾病进展的风险的方法。方法包括(i)在第一时间点时在所述患者中测定表1或表2中列出的蛋白质的第一表达水平。(ii)在第二时间点时在所述患者中测定表1或表2中列出的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者中测定SEQ ID NO：1‑202的LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样品；和(ii)测定所述生物样品中的SEQ ID NO：1‑202的LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.16 US 61/994,7681.一种在具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者中测定SEQIDNO：1-202的LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样品；和(ii)测定所述生物样品中的SEQIDNO：1-202的LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定包括：(a)在所述生物样品中使所述LPA相关疾病标志物蛋白质与标志物蛋白质结合剂接触，从而形成疾病标志物蛋白质-结合剂复合物；和(b)检测所述疾病标志物蛋白质-结合剂复合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述标志物蛋白质结合剂包含可检测部分。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述标志物蛋白质结合剂包含捕获部分。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述捕获部分是可裂解捕获部分。6.根据权利要求2-5中一项所述的方法，其中所述检测包括使所述疾病标志物蛋白质-结合剂复合物与捕获剂接触，从而形成捕获的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述检测进一步包括：(1)使所述捕获的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物与标签化部分接触；从而形成加标签的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物；和(2)从所述生物样品分离所述加标签的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述检测进一步包括在步骤(2)的所述分离后，从所述加标签的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物分离所述捕获结合剂，从而形成裂解的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述检测进一步包括：(3)从所述裂解的疾病标志物蛋白质-结合剂复合物分离所述标志物蛋白质结合剂；从而形成释放的标志物蛋白质结合剂；和(4)测定所述释放的标志物蛋白质结合剂的量。10.根据权利要求1-9中一项所述的方法，所述方法进一步包括选择具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者。11.根据权利要求1-10中一项所述的方法，其中所述生物样品是所述受试者的血液来源的生物样品、尿液来源的生物样品或唾液来源的生物样品。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述血液来源的生物样品是全血、血清或血浆。13.根据权利要求1-12中一项所述的方法，所述方法进一步包括对所述受试者施用有效量的SEQIDNO：1-202的所述LPA相关疾病标志物蛋白质的调节剂。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述调节剂是拮抗剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述拮抗剂是肽、小分子、核酸、抗体或适体。16.根据权利要求14所述的方法，其中SEQIDNO：1-202的所述LPA相关疾病标志物蛋白质的所述表达水平相对于标准对照升高。17.根据权利要求13所述的方法，其中所述调节剂是激动剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述激动剂是肽、小分子、核酸、抗体或适体。19.根据权利要求17所述的方法，其中SEQIDNO：1-202的所述LPA相关疾病标志物蛋白质的所述表达水平相对于标准对照降低。20.根据权利要求13-19中一项所述的方法，所述方法进一步包括对所述受试者施用有效量的另外的治疗剂。21.根据权利要求1-20中一项所述的方法，其中所述LPA相关疾病标志物蛋白质是SEQIDNO：9、SEQIDNO：23、SEQIDNO：32、SEQIDNO：47、SEQIDNO：58、SEQIDNO：90、SEQIDNO：93、SEQIDNO：102、SEQIDNO：118、SEQIDNO：131、SEQIDNO：136、SEQIDNO：139、SEQIDNO：141、SEQIDNO：143、SEQIDNO：149、SEQIDNO：152、SEQIDNO：160、SEQIDNO：164、SEQIDNO：183或SEQIDNO：185。22.一种在具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者中测定SEQIDNO：203-499的LPA相关疾病标志物RNA的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样品；和(ii)测定所述生物样品中的SEQIDNO：203-499的LPA相关疾病标志物RNA的表达水平。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述测定包括：(a)在所述生物样品中使所述LPA相关疾病标志物RNA与标志物RNA结合剂接触，从而形成疾病标志物RNA-结合剂复合物；和(b)检测所述疾病标志物RNA-结合剂复合物。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述标志物RNA结合剂包含可检测部分。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述标志物RNA结合剂包含捕获部分。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述捕获部分是可裂解捕获部分。27.根据权利要求23-26中一项所述的方法，其中所述检测包括使所述疾病标志物RNA-结合剂复合物与捕获剂接触，从而形成捕获的疾病标志物RNA-结合剂复合物。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述检测进一步包括：(1)使所述捕获的疾病标志物RNA-结合剂复合物与标签化部分接触；从而形成加标签的疾病标志物RNA-结合剂复合物；和(2)从所述生物样品分离所述加标签的疾病标志物RNA-结合剂复合物。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述检测进一步包括在步骤(2)的所述分离后，从所述加标签的疾病标志物RNA-结合剂复合物分离所述捕获结合剂，从而形成裂解的疾病标志物RNA-结合剂复合物。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述检测进一步包括：(3)从所述裂解的疾病标志物RNA-结合剂复合物分离所述标志物RNA结合剂；从而形成释放的标志物RNA结合剂；和(4)测定所述释放的标志物RNA结合剂的量。31.根据权利要求22-30中一项所述的方法，所述方法进一步包括选择具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的受试者。32.根据权利要求22-31中一项所述的方法，其中所述生物样品是所述受试者的血液来源的生物样品、尿液来源的生物样品或唾液来源的生物样品。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述血液来源的生物样品是全血、血清或血浆。34.根据权利要求22-33中一项所述的方法，所述方法进一步包括对所述受试者施用有效量的SEQIDNO：203-499的所述LPA相关疾病标志物RNA的调节剂。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述调节剂是拮抗剂。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述拮抗剂是肽、小分子、核酸、抗体或适体。37.根据权利要求35所述的方法，其中SEQIDNO：203-499的所述LPA相关疾病标志物RNA的所述表达水平相对于标准对照升高。38.根据权利要求34所述的方法，其中所述调节剂是激动剂。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述激动剂是肽、小分子、核酸、抗体或适体。40.根据权利要求38所述的方法，其中SEQIDNO：203-499的所述LPA相关疾病标志物RNA的所述表达水平相对于标准对照降低。41.根据权利要求34-40中一项所述的方法，所述方法进一步包括对所述受试者施用有效量的另外的治疗剂。42.根据权利要求22-41中一项所述的方法，其中所述LPA相关疾病标志物RNA是SEQIDNO：209、SEQIDNO：214、SEQIDNO：216、SEQIDNO：217、SEQIDNO：218、SEQIDNO：219、SEQIDNO：222、SEQIDNO：236、SEQIDNO：237、SEQIDNO：242、SEQIDNO：243、SEQIDNO：267、SEQIDNO：269、SEQIDNO：270、SEQIDNO：271、SEQIDNO：303、SEQIDNO：309、SEQIDNO：353、SEQIDNO：364、SEQIDNO：378、SEQIDNO：396、SEQIDNO：417、SEQIDNO：432或SEQIDNO：448。43.一种测定受试者是否具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中的SEQIDNO：1-202的一种或多种LPA相关疾病标志物蛋白质的表达水平；(ii)测定所述表达水平相对于标准对照是升高的还是降低的，其中相对于所述标准对照，SEQIDNO：1-202的LPA相关疾病标志物蛋白质的升高的表达水平或SEQIDNO：1-202的LPA相关疾病标志物蛋白质的降低的表达水平指示所述受试者具有LPA相关疾病或有形成LPA相关疾病的风险；和(iii)至...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·科森，S·R·利姆，S·D·赛韦特，D·鲁尔蒙德，
申请(专利权)人：因特穆内公司，
类型：发明
国别省市：美国;US