具有抗幽门螺杆菌作用的新的吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种具有抗幽门螺杆菌作用的优异医药。通式（Ⅰ）（式中，Ｒ表示碳数为５～１０的直链或支链的羟烷基）表示的新的吡啶衍生物及其药学上可接受的盐，显示对幽门螺杆菌具有强的抗菌活性。通过给予包含该化合物的药剂可以预防、治疗的疾病可以举出例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃ＭＡＬＴ淋巴瘤、胃增生性息肉、早期胃癌的内窥镜切除后产生的胃癌等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及的化合物或其盐可以是水合物、与低级醇等的溶剂合物的形态。在本专利技术所涉及的化合物或其盐的范围内也包含它们的水合物或溶剂合物的形态。 下面对原料化合物(III)的制法进行说明。 制法 1 使浓盐酸与通式(IV)表示的硝基化合物反应可以得到氯代衍生物(VI)。在碱存在下，使醇衍生物ROH(IV)与氯代衍生物(VI)反应，可以得到通式(VII)的烷氧基衍生物。作为碱可以举出例如锂、钠、钾这样的碱金属；氢化钠、氢化钾这样的碱金属氢化物；叔丁氧基钾、丙氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钠这样的烷氧基金属；碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠这样的碱金属碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物等。作为用于反应的溶剂，除了用ROH表示的低级醇以外，可以举出四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等芳香烃类。此外，作为可以使用的其它溶剂可以举出乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。反应温度选择-70℃至所用溶剂的沸点附近的合适温度。反应时间为约1～48小时。 在醋酸酐单独存在下，或者在醋酸钠、醋酸钾等碱金属醋酸盐存在下，或者硫酸、高氯酸等无机酸存在下，通过加热上述得到的化合物(VII)(约80℃～120℃)，可以得到通式(VIII)表示的2-乙酰氧基甲基吡啶衍生物。反应时间通常为约0.1～10小时。 接着，通过把化合物(VIII)加碱水解可以制造通式(IX)表示的2-羟甲基吡啶衍生物。作为该碱，可以举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。作为使用的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇、水等。反应时间为约0.1～2小时。 进一步用亚硫酰氯这样的氯化剂、溴化剂或碘化剂，使化合物(IX)卤化，可以制造通式(III)表示的2-卤代甲基吡啶衍生物。或者，利用各种磺酰氧基化剂，例如甲磺酰氯、乙磺酰氯等烷基磺酰氧基化剂，或者苯磺酰氯等芳香族磺酰氧基化剂进行磺酰氧基化，可以制造通式(III)表示的2-磺酰氧基甲基吡啶衍生物。作为使用的溶剂，可以举出例如氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常选择从-70℃至溶剂沸点附近的合适温度。反应时间为约0.1～2小时。 本专利技术的化合物或其盐，可以除去或抵抗属于哺乳类的动物(典型的是人)体内的幽门螺杆菌。即，本专利技术的化合物或其盐作为抗幽门螺杆菌剂是有效的。 此外，本专利技术提供一种用于除去或抵抗哺乳类的幽门螺杆菌的方法，包括把有效量的本专利技术的化合物或其盐给予需要该方法的哺乳类。 此外，本专利技术提供本专利技术的化合物或其盐在制备抗幽门螺杆菌剂中的应用。 此外，把包含本专利技术的化合物或其盐的药剂用于预防或治疗幽门螺杆菌参与的疾病是有效的。在本专利技术中“幽门螺杆菌参与的疾病”是指由于幽门螺杆菌在生物体内的感染、生存或增生所引起或使之恶化的疾病。换言之，“幽门螺杆菌参与的疾病”是通过除去幽门螺杆菌而使症状得以改善的疾病。作为这样的疾病，可以举出例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、胃癌(特别是早期胃癌的内窥镜切除后产生的胃癌)等。作为“幽门螺杆菌参与的疾病”的其它例子，可以举出由于幽门螺杆菌引起的消化器官癌、胰腺炎等。本专利技术的化合物或其盐可以延缓或阻止幽门螺杆菌引起的消化器官癌的发展。作为“幽门螺杆菌参与的疾病”的其它例子，可以举出由于幽门螺杆菌引起的炎症性肠病。 当把本专利技术的化合物作为医药使用时，可以根据预防或治疗的目的采用各种给予方式，例如，作为给予剂型可以举出散剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、干糖浆剂、糖浆剂、注射剂等。包含本专利技术化合物的医药组合物还可以包含药学上可接受的载体或赋形剂、或其它添加物。 在制备口服固形制剂时，把赋形剂、根据需要的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味/矫臭剂等加入本专利技术的化合物之后，可以利用通常的方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这样的添加剂，可以是本领域通常使用的添加剂。例如，作为赋形剂可以举出玉米淀粉、乳糖、白糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等。作为粘合剂可以使用水、乙醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮等。作为崩解剂可以使用明胶粉末、结晶纤维素、干燥淀粉、藻酸钠、果胶、琼脂粉末、羧甲基纤维素、碳酸氢钠、碳酸钙、柠檬酸钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等。作为润滑剂可以使用二氧化硅、精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等。作为着色剂可以使用认为可以添加的氧化钛、氧化铁等。矫味/矫臭剂等可以使用白糖、桔皮、柠檬酸、酒石酸等。 在制备口服液体制剂时，在本专利技术的化合物中添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，利用通常的方法可以制造内服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。在该情况下，作为矫味/矫臭剂，可以举出上述的矫味/矫臭剂。作为缓冲剂，可以举出柠檬酸钠等。作为稳定剂，可以举出黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶等。 在制备注射剂时，在本专利技术的化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用通常的方法，可以制造皮下、肌肉内以及静脉内注射剂。在该情况下，作为pH调节剂和缓冲剂，可以举出柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以举出焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以例示氯化钠、葡萄糖等。 记载在权利要求书中的本专利技术的医药组合物及预防或治疗剂，除了用上述通式(I)表示的新的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐之外，还可以包含一种或两种以上的糊精。作为可以在本专利技术中使用的糊精，可以举出例如α-糊精、β-糊精、γ-糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等，但不限于这些。 此外，记载在权利要求书中的本专利技术的医药组合物及预防或治疗剂，除了上述通式(I)表示的新的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐之外，还可以包含一种或两种以上的抑制胃酸分泌的药物。作为抑制胃酸分泌的药物，可以举出H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等。作为可以在本专利技术中使用的H2受体拮抗剂，可以举出例如法莫替丁、雷尼替丁等，作为可以在本专利技术中使用的质子泵抑制剂，可以举出例如兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、潘多拉唑等，但不限于这些。 根据上述组合制剂，可以期待进一步提高本专利技术的效果。 根据应当使用这些制剂的患者的症状，或根据其剂型等，应当配合于上述各种给予方式的每个单位中的本专利技术化合物的量是不固定的。通常，每单位给予方式中的本专利技术化合物的量，在口服制剂中优选为约1～1200mg，在注射剂中优选为约0.1～500mg。此外，根据患者的症状、体重、年龄、性别等，具有上述给予方式的药剂每天的给予量不同，不能一概决定，通常成人每天的给予量约为0.1～5000mg，优选为1～1200mg较好，并且优选把该药剂每天给予1次或每天分为2～4次左右给予。 实施例 下面，通过各个合成例和实施例具体地说明本专利技术所使用的原料化合物、比较化合物和本本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的新的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ表示碳数为５～１０的直链或支链的羟烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤正春，山本雅一，
申请(专利权)人：阿利健制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]