抗幽门螺杆菌剂制造技术

具有抗幽门螺杆菌作用的医药组合物，其是含有反式－４－胍基甲基环己烷羧酸－４－［４－（４－甲基苄氧羰基）苯基］苯酯或其酸加成盐和环糊精。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术在于提供为除去栖息在人体胃中的幽门螺旋杆菌的有效的医药组合物，因此可用于医药范围中。本专利技术在于提供反式-4-胍基甲基环己烷羧酸-4-苯酯或其酸加成盐和β-环糊精的复合物。
技术介绍
幽门螺杆菌是近年与消化系统疾病有关的引人注目的细菌。特别是研究胃、十二指肠病尤其是溃疡时，可以说是必须考虑的重要因素。作为为阻止幽门螺杆菌生长的有效药剂，已知有氯苄基青霉素、羟氨苄基青霉素、头孢氨苄、克红霉素等的抗生物质和氧氟沙星、环丙氟哌酸等合成抗菌剂。在溃疡的复发上，明确探明与幽门螺杆菌有关事实的同时，又研究了并用这些抗菌剂和抗溃疡剂，以防止溃疡复发的情况。可是，抗生物质和合成抗菌剂在给药时，一边被消化器官吸收，进入血液中，到达病患部位，发挥效力，一边通过消化器官排出，但药物通过肠道，杀死栖息在肠内的大量细菌，打破了肠内细菌丛的平衡，所以必须避免长期给药。由于幽门螺杆菌是栖息在骨内的细菌，所以希望有一种对于它的活性，在胃内有效作用后，随着从十二指肠到小肠的移动，抗菌性减弱，最终抗菌性消失的化合物。有一种普通名称为盐酸贝奈克酯的化合物，该化合物具有抗幽门螺杆菌活性，其强度为MIC 25-50μg／ml(“消化器官疾病与幽门螺旋杆菌”，医学研究(Medical Review)第91页)。本件专利申请人，首先进行了体外试验，结果发现了对于幽门螺杆菌显示了特异、有效的抗菌活性的化合物(WO 96／06825)，鉴于在体外试验未必与体内试验的结果相一致，研究了其使用方法，得到了本专利技术的见解。专利技术的公开本专利技术在于提供使用反式-4-胍基甲基环己烷羧酸-4-苯酯或其酸加成盐(以下称本化合物)，为消灭乃至除去生物体内的幽门螺旋杆菌的适宜的本化合物的配合物。本化合物尽管在体外试验中，对于幽门螺杆菌发挥极特异的抗菌作用(WO 96／06825)，但是在体内试验中，不能直接表现在体外试验中看到的抗菌作用。其原因之一是本化合物的溶解性问题，但专利技术者仍经过各种研究结果表明，如后述，仅提高溶解性，是不能得到幽门螺杆菌的除菌乃至灭菌效果的，但通过将本化合物和环糊精，特别是和β-环糊精组合，在生物体中，对于幽门螺旋杆菌的显示除菌和灭菌效果，从而完成本专利技术。本专利技术在于提供含有反式-4-胍基甲基环己烷羧酸-4-苯酯或其酸加成盐和β-环糊精的，具有抗幽门螺杆菌作用的医药组合物。另外，本专利技术在于提供反式-4-胍基甲基环己烷羧酸-4-苯酯或其酸加成盐和β-环糊精的复合物。作为本专利技术的对象的复合物，也是本专利技术医药组合物的有效成分，但它是由本化合物和β-环糊精构成的，也可以是将两者混合粉碎了的，也可以是将两者制成水溶液，将其通过喷雾干燥、冷冻干燥或浓缩干燥等处理得到的。另外，即使是只将两者简单地混合，只要在将其溶解在水中的状态下供给，对于本专利技术作为目的的幽门螺杆菌的灭菌乃至除菌是有效的，所以也将其包括在本专利技术中。因此，本专利技术在于提供反式-4-胍基甲基环己烷羧酸-4-苯酯或其酸加成盐和β-环糊精的混合物乃至复合化合物(包合化物)及具有含有它的抗幽门螺杆菌作用的组合物。图的简单说明附图说明图1是表示本专利技术复合物的粉末X的衍射的衍射峰。图1中的样品-C及样品-D的图表是本专利技术的复合物的，样品-B的图表是β-环糊精的，样品-A的图表是本化合物的盐酸盐的图。图2是表示本专利技术的复合物的热重量-差示热分析的结果图。图3是表示本化合物(盐酸盐)的热重量-差示热分析的结果图。图4是表示β-环糊精的热重量-差示热分析的结果图。图5是表示本化合物(盐酸盐)和β-环糊精的仅仅是1∶1的混合物的热重量-差示热分析的结果图。图6是表示直接与β-环糊精的碳原子结合的氢原子的核磁共振谱图。图7是表示直接与本专利技术的复合体的β-环糊精部分的碳原子结合的氢原子核磁共振谱图。实施本专利技术的最佳方案本化合物是公知的(WO 96／06825)可用公知的方法制造。例如用常规方法，从4-(4-羟基苯基)苯甲酸和4-甲基苄基溴，得到4-(4-羟基苯基)苯甲酸4-甲基苄基酯，将其与反式-4-胍基甲基环己烷羧酸或它的反应性衍生物反应，可制得本化合物。另外，本化合物，根据需要，也可作为酸加成盐使用。作为优选的盐，例如可举出盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、富马酸、草酸、氢溴酸、硫酸等制药上允许的有机乃至无机酸等。作为环糊精，可以使用市售的。在环糊精中，特别优选的是使用β-环糊精。环糊精的使用量，对于本化合物1摩尔，是0．5～10摩尔，优选的是1～4摩尔，最优选的是1～3摩尔。环糊精的摩尔比小于0．5时，溶解性降低、溶解状态的成为主药的本化合物的化学稳定性降低。若环糊精的使用量太多时，由于每单位重量的主药含量少，所以为了服用一定量的主药，应该给与的总药量加大，不可取。本专利技术的医药组合物，其特征是含有本化合物和环糊精，特别是与β-环糊精构成的配合物。因此，根据需要本专利技术的医药组合物在上述配合物中添加各种成分、载体。本专利技术的医药组合物，可添加上述的配合物及根据需要添加各种成分或载体，制成适合给药的剂型。本专利技术的配合物，是通过将本化合物和β-环糊精混合，将其用球磨装置混合粉碎得到的粉末或将其在加热下溶解，或者将β-环糊精在加热下，溶解于水，在其中加入本化合物，使其溶解得到的溶液，进行减压浓缩、冷冻干燥或喷雾干燥的方法，使其固化，以得粉末形式提供。在本专利技术的配合物中，虽然不能明显地确定用球磨装置混合粉碎的或加热溶解后固化得到的本化合物β-环糊精的复合物的化学结构，但从后述的物理特性测定数据可理解是处于本化合物和β-环糊精相互作用成为一体的状态(例如包合化物)。即，图1是表示本化合物的盐酸盐(样品-A)、β-环糊精(样品-B)及本专利技术的复合物(样品-C及样品-D的粉末X线衍射结果图)，如从该图表明的，在本专利技术的复合物中，未看到本化合物及β-环糊精结晶的衍射峰，在本专利技术的复合物中，进行了非晶质化，表明两者有明显的差别。另外，图2-5是表示本专利技术的复合物(图2)、本化合物(图3)、β-环糊精(图4)，及仅仅是本化合物和β-环糊精的混合物(图5)的热重量-差示热分析结果图。由此，本化合物表示了在151．5℃及184．0℃下的吸热峰(图3)、β-环糊精表示在90．1℃下的吸热峰(图4)，另外，在图4中，未显示图2、3及5所示的图中央的每小时的减量曲线，仅是这些的混合物，在这些各成分的3处，显示了吸热峰(图5)。与此相反，本专利技术的复合物只在53．7℃下，显示缓慢的单一吸热峰，即使通过复合物的热重量-差示热分析，也表明本专利技术复合物不是单纯的混合物，而是两者相互作用成为一体。进而，图6-7是与β-环糊精的碳原子直接结合的氢原子(图6)及本专利技术的复合物相同位置的氢原子(图7)的核磁共振谱。在该谱中，特别值得注意的是，在3．8～4．0ppm显示的峰，即是与β-环糊精的3位、5位、6位的碳原子结合的氢原子的特有值。在本专利技术复合物中，该特有值在3．7～3．9ppm中是有效的，有0．1ppm漂移在高磁场侧，它表示本化合物和β-环糊精之间存在相互作用。这样，本专利技术复合物，不单纯是本化合物和β-环糊精的混合物，可认为是两者相互作用的复合物(配合物)。以下，用具体例说明本专利技术，但本专利技术不受这些限制。参考例(本化合物的制造)本专利技术中所使用的化合物反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：加守田修，柳利治，玉置英司，佐藤诚时，沟口润一，
申请(专利权)人：帝国化学产业株式会社，
类型：发明
国别省市：