描述了一种制备式（Ⅰ）的１－卤代－２，７－萘啶基衍生物的方法，式（Ⅰ）中Ｘ为Ｃｌ或Ｂｒ，该方法包括下列步骤：（ｉ）在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺二Ｃ↓［１－６］烷基缩醛的存在下使式（Ａ）的３－氰基－４－甲基吡啶衍生物与式（Ⅱ）化合物反应，得到式（Ⅲ）的烯胺衍生物；（ｉｉ）使式（Ⅲ）的烯胺进行环化，得到式（Ⅳ）化合物；（ｉｉｉ）使式（Ⅳ）化合物与卤化试剂反应，得到式（Ⅰ）化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7-萘啶基衍生物的方法专利说明，7-萘啶基衍生物的方法 本专利技术涉及一种，7-萘啶基衍生物的方法和一类能够在该方法中用作反应物的烯胺试剂。1-卤代-2，7-萘啶基衍生物在药物活性化合物的制备中用作中间体。例如，国际专利申请WO 02/068393中公开了一类苯丙氨酸烯酰胺衍生物(包括2，7-萘啶-1-基胺苯丙氨酸衍生物)作为有效的α4整联蛋白抑制剂。1-卤代-2，7-萘啶在这种苯丙氨酸烯酰胺衍生物的制备中用作中间体。 Ikekawa，N.(Chem.Pharm.Bull.，1958，6，269-72)第一次报导了以4-甲基烟酸为原料经由2，7-萘啶-1-醇而合成1-氯-2，7-萘啶(CASNo.69042-30-4)。整个合成产率很低并且不适合大规模生产。 之后Baldwin，J.J.(J.Org.Chem.，1978，43(25)，4878-80)报导了以3-氰基-4-甲基吡啶(CAS No.5444-01-9)为原料的改进的1-羟基-2，7-萘啶合成方法。 在Baldwin的方法中，经由N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用而将3-氰基-4-甲基吡啶转化为N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶)乙烯胺(反式几何结构，CAS No.67988-51-6)。但是，该反应需要高温(150℃)和很长的反应时间(16小时)。此外，产物需要使用高温和低压，150-160℃，0.2mmHg，(US-4176183)来进行蒸馏纯化，总产率仅仅一般(63％)。由于反应条件苛刻和需要蒸馏纯化，该方法不便于大规模生产。 在Baldwin的方法中，在乙酸中通过溴化氢的作用而将N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶基)乙烯胺(CAS No.67988-51-6)转化为2，7-萘啶-1-醇(CAS No.67988-50-5)。虽然反应本身非常高效，但是产物的分离很困难。由于产物具有很强的水溶性，因此必须通过持续的萃取而从水性介质中分离产物。在持续萃取之后，产物还需要进一步经过快速色谱，从而仅得到一般的产率。 可以在密封的反应器中，在高温下长时间加热氯氧化磷中的萘啶酮而将2，7-萘啶-1-醇(CAS No.67988-50-5)转化为，例如1-氯-2，7-萘啶(CAS No.69042-30-4)(参考US 4,859,671)，但是该方法仅仅得到一般的产物产率。在我们进行时，该工艺，特别是在高浓度下操作时，由于反应混合物趋于凝聚而使反应、尤其是大规模反应变化很大，从而产生分解、获得较低产率和较低纯度的产物。 WO 02/068393中还公开了一种使用N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶基)乙烯胺来，7-萘啶衍生物的方法。 现在我们研发了一种经由环化的烯胺而合成1-卤代-2，7-萘啶衍生物的新方法，该方法尤其经得起大规模合成的考验。该方法便于操作并且有利地提供清洁、高产率的结晶中间体，其制备过程不需要长时间反应。 因此本专利技术提供一种制备式(I)化合物的方法 其中 X为Cl或Br； 该方法包括下列步骤 (i)在N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基缩醛存在下，使式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物 与式(II)化合物反应 以得到式(III)的烯胺衍生物 其中R2和R3独立地代表氢、Cl或Br；Cy代表N-连接的4-6员杂环，其中m为1或2；n为1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x为0、1或2；每个R独立地代表氢或C1-6烷基；R1代表氢或C1-6烷基； (ii)使式(III)的烯胺进行环化，之后根据需要除去所有的Cl或Br原子，从而得到式(IV)化合物 (iii)使式(IV)化合物与卤化试剂反应，以得到式(I)化合物。 在一个实施方案中，式(I)化合物中的X为Cl原子。在另一个实施方案中，式(I)化合物中的X为Br原子。式(I)化合物中的X优选为Cl。 适当的式(A)化合物的例子包括3-氰基-4-甲基吡啶、2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、5-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、6-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、3-氰基-2，5-二氯-4-甲基吡啶、3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶、3-氰基-5，6-二氯-4-甲基吡啶、2-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、5-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、6-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、3-氰基-2，5-二溴-4-甲基吡啶、3-氰基-2，6-二溴-4-甲基吡啶、3-氰基-5，6-二溴-4-甲基吡啶、2-溴-5-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、2-溴-6-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、5-溴-2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶和6-溴-2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶。式(A)化合物的特别例子包括3-氰基-4-甲基吡啶和3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶。 在一个特别的实施方案中，R2和R3各自为氢，则式(A)衍生物为3-氰基-4-甲基吡啶，且式(III)化合物为 在另一个实施方案中，R2和R3各自为Cl。在进一步的实施方案中，R2为氢，R3为Cl。在又一个实施方案中，R2和R3各自为Br。在另一个实施方案中，R2为氢，R3为Br。在进一步的实施方案中，R2为Cl，R3为Br。 在另一个特殊的实施方案中，式(A)化合物为3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶。 在一个实施方案中，m为1。在另一个实施方案中，m为2。 在一个实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，n为2。 适当地，m为1且n为2。 适当地，R代表氢或甲基。在一个实施方案中，R为氢。在另一个实施方案中，R为C1-6烷基，尤其是甲基。 适当地，R1代表氢或甲基。在一个实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为C1-6烷基，尤其是甲基。 在一个实施方案中，x为0。在另一个实施方案中，x为1。在进一步的实施方案中，x为2。 在一个特殊的实施方案中，Y代表-CHR-，尤其是-CH2-。 基团Cy的适当例子包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基和1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。Cy的特殊例子包括吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基和2，6-二甲基吗啉-4-基。在本专利技术的一个实施方案中，Cy代表吡咯烷-1-基。 式(III)化合物的代表性例子包括4-烟腈(nicotinonitrile)和2，6-二氯-4-烟腈。 化合物(III)的一个特殊例子为4-烟腈。 式(III)化合物是新的并且代表本专利技术的另一个方面。 式(III)化合物可以作为反型(entgegen)(E)或顺型(zusammen)(Z)异构体或作为其混合物而存在。本专利技术意图包括单独的异构体及其任意比例的混合物。 式(IV)化合物可以作为互变异构体而存在，本专利技术意图包括单独的互变异构体及其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ为Ｃｌ或Ｂｒ； 该方法包括下列步骤： （ｉ）在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺二Ｃ↓［１－６］烷基缩醛存在下，使式（Ａ）的３－氰基－４－甲基吡啶衍生物： ＊＊ ＊ （Ａ） 与式（Ⅱ）化合物反应： ＊＊＊ （Ⅱ） 得到式（Ⅲ）的烯胺衍生物： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地代表氢、Ｃｌ或Ｂｒ；Ｃｙ代表Ｎ－连接的４－６员杂环，其中ｍ为１或２；ｎ为１或 ２；Ｙ代表－ＣＨＲ－、－ＮＲ↑［１］－、－Ｏ－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］－；ｘ为０、１或２；每个Ｒ独立地代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；和Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基； （ｉｉ）使式（Ⅲ）的烯胺进行环化，之后根据需要除去所有的Ｃｌ或Ｂｒ 原子，从而得到式（Ⅳ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ） （ｉｉｉ）使式（Ⅳ）化合物与卤化试剂反应，以得到式（Ⅰ）化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：ND泰瑞尔，N翠梅恩，GR伊万斯，
申请(专利权)人：UCB医药有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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