具有B-RAF抑制活性的喹唑啉酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物或药学上可接受的盐具有Ｂ－Ｒａｆ抑制活性，因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中。本发明专利技术还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药学组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有B-RAF抑制活性的喹唑啉酮衍生物本专利技术涉及具有B-Raf抑制活性并因此可将其抗癌活性用于人体或 动物体的治疗方法中的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及所 述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药学组合物以及涉及其在 制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。经典Ras、 Raf、 MAP蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶(MEK)、胞 外信号-调节激酶(ERK)途径在各种依赖细胞成分的细胞功能包括细胞 增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成的调节中起中心作用(在 Peysso画ux和Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62中评述)。在这 个途径中，在结合于负载鸟普三磷酸(GTP)的Ras时Raf家族成员被募 集于细胞质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化 并且激活MEKs,后者又磷酸化和激活ERKs。当激活时，ERKs自胞质 转移至胞核，导致磷酸化并且调节转录因子例如Elk-1和Myc的活性。已报道通过诱导无限增殖化、生长因子-非依赖性生长、非易敏于生 长-抑制信号、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡， Ras/Raf/MEK/ERK途径贡献于致瘤表型(在Kolch等，Exp. Rev. Mol. Med., 2002年，四月25曰，http:〃www.expertreviews.org/02004386h.htm 中评述)。事实上，在所有人肿瘤的大约30%中ERK磷酸化被增强 (Hoshino等，Oncogene, 1999, 18, 813-822)。这可为所述途径关键成员的 过度表达和/或突变的结果。三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型已被报道为Raf-l/c-Raf、 B-Raf和A-Raf(在Mercer和Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003， 1653 25-40中评述)，它们的基因被认为由基因复制引起。所有三种Raf基因 在大多数组织中表达，伴随在神经元組织中B-Raf和泌尿生殖组织中 A-Raf的高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠但是具有不同 的生物化学活性和生物功能(Hagemann和Rapp, Expt, Cell Res. 1999, 253, 34-46)。对正常的鼠发育需要所有三种Raf基因的表达，然而对完 成妊娠需要c-Raf和B-Raf两者。由于被内皮细胞增加的细胞凋亡引起 血管出血，B-Raf -/-小鼠在E 12.5下死亡(Wojnowski等，Nature Genet, 1997, 16, 293-297)。 B-Raf为报道的参与细胞增殖的主要同工型和致癌Ras的首要靶标。已鉴定专有地用于B-Raf的激活体细胞错义突变，在 恶性皮肤黑素瘤中有66y。发生率发生(Davies等，Nature, 2002, 417, 949-954)并且也存在于广泛范围的人类癌症中，包括但不限于乳头状曱 状腺瘤(Cohen等，J. Natl. Cancer Inst, 2003, 95, 625-627)、胆管癌 (Tannapfel等，Gut, 2003, 52, 706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature 2002, 417, 949-954)。在B-Raf中最常发生的突变(80%)为在600位谷氨 酸用于缬氨酸替代。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性并被认为解偶 联来自包括Ras的上游增殖驱动和导致ERK的组成激活的生长因子受 体激活信号的Raf/MEK/ERK。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies 等，Nature, 2002, 417, 949-954)和黑素细胞(Wellbrock等,Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)中转化并且也已显示为对黑素瘤细胞生存力和转化 是必需的(Hingorani等，Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)。作为 Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动者，B-Raf代表依赖这个途径的胂瘤 可能的介入点。AstraZeneca申请了 一些涉及BRaf抑制剂的国际申请 WO 2005/123696、 WO 2006/003378、 WO 2006/024834、 WO 2006/024836、 W〇2006/040568、 WO 2006 / 067446和WO 2006/079791。本申请基于 一类新的BRaf抑制剂的化合物并且期望这些化合物具有有益有效的代 谢和/或毒理学特征，使得它们特别适于体内给予温血动物，例如人。因此，本专利技术提供了 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该 氮可任选被选自W的基团所取代；Ri为碳上的取代基并且其选自卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、 羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C!-6烷基、Cw链烯基、C2-6炔基、 Cw烷氧基、cl6烷酰基、C!-6烷酰氧基、7V-(C"烷基)氨基、WAKC!-6 烷基)2氨基、cl6烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基甲酰基、W,AKC-6烷基)2氨基甲酰基、d-6烷基S(0)a,其中a为0-2、 d-6烷氧基羰基、AKC卜6烷基)氨磺酰基、A^，AKCL6烷基)2氨磺酰基、AKC!-6烷氧基)氨磺酰基、AHd-6烷基)-AKCi-6烷氧基)氨磺酰基、Cw烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-;其中W可任选在碳上被一个或多个R"取代；并且其中 如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R11的基团所取代； n选自0-4;其中R1的值可以相同或不同；W选自氢、卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、C2—6链烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、 d—6烷酰基、Cw烷酰氧基、7V-(CL6烷基)氨基、iV,AM;CL6烷基)2氨基、 d—6烷酰基氨基、AHCw烷基)氨基甲酰基、W-(C!-6烷基)2氨基甲酰基、C,—6烷基S(0)a，其中a为0-2、 d—6烷氧基羰基、AKCi-6烷基)氨磺酰基、AA，A^Cl6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R、或杂环基-R13-;其中F 可任选在碳上被一个或多个R"所取代；并且其中如果所 述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R"的基团所取代； X为NR"或O;113和116独立地选自氢、卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、C"烷基、。2-6链烯基、C2-6炔基、 Cw烷氧基、Cw烷酰基、d-6烷酰氧基、AKd-6烷基)氨基、W,AKCw 烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基曱酰基、A^A^(cl6烷基)2氨基甲酰基、d-6烷基S(0)a,其中a为0-2、 C"6烷氧基羰基、AKQ-6烷基)氨磺酰基、W-(cl6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳环基-1117-或杂环基-1118-;其中113和116彼此独立地可任选在碳上被一个或 多个R"所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　环Ａ为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则该氮可任选被选自Ｒ↑［７］的基团所取代；　Ｒ↑［１］为碳上的取代基并且其选自卤素基团、 硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ为０－２、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷氧基）氨磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷氧基）氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［８］－或杂环基－Ｒ↑［９］－；其中Ｒ↑［１］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［１０］取代；并且其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则该氮可任选被选自Ｒ↑［１１］的基团所取代；　ｎ选自０－４；其中Ｒ↑［１］的值可以相同或不同；　Ｒ↑［２］选自氢、卤素基团、硝基、氰基 、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ为０－２、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［１２］－或杂环基－Ｒ↑［１３］－；其中Ｒ↑［２］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［１４］所取代；并且其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则该氮可任选被选自Ｒ↑［１５］的基团所取代；　Ｘ为ＮＲ↑［１６］或Ｏ；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］独立地选自氢、卤素基团、硝基、氰基、羟基、氨基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B阿奎拉，P利恩，T庞茨，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]