本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中各基团如在本申请中所定义；涉及制备这种化合物的方法；并且涉及这种化合物在治疗ＰＤＥ４介导的病症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制备这些衍生物的方 法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
技术介绍
药物活性的吡卩定并嘧咬衍生物公开于EP-A-0260817、 WO 98/02162、 WO 93/19068和WO 0045800中。磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能 活化下游信号传导路径的非活性核苦酸形式而发挥其作用。对PDEs的抑制 引起了 cAMP或cGMP的积聚，随后引起下游路径的活化。PDEs包括一大 系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的同工型。另外，已就每个 同工型描述了剪接变体(splice variant)。 PDEs可以是cAMP特异性的(PDE4、 7、 8、 IO)或cGMP特异性的(PDE5、 6、 9),或具有双重特异性(PDEl, 2， 3, 11)。由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用，在质膜的内叶(inner leaflet) 由ATP生成cAMP。 一旦生成cAMP,终止信号的唯一途径就是通过磷酸二 酯酶作用，将cAMP降解成5，-AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依 赖性的蛋白激酶(PKA)的活化来31起细胞的响应。PKA的特异性活性由PKA 的亚细胞定位部分地调节，这限制了 PKA对其附近底物的磷酸化。很难阐 明由PKA活化所引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号级联放大 (signalling cascade)开始时的多种组分。已显示的是，PDE4s在调节细胞脱 壽丈、适应、信号沟通(cross-talk)、 cAMP区戈'j(compartmentalization)和反々赍回 路时发挥大量的作用，并且是cAMP稳态的主要调节剂。cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括l)广泛抑制多种免疫组成细胞 的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活 性具有有益的调节作用。已发现的是，PDE4在免疫和炎症细胞中是主导的cAMP代谢同工酶家 族，并且气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病的PDE4选择性抑制剂，所述疾病包括译喘、鼻炎、支气管炎、COPD、 关节炎和牛皮癣。已报道的是，多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯 司特(tibenelast)和登布茶碱(denbufylline))在炎症动物模型(尤其是肺炎动物 模型)中具有令人惊叹的作用。咯利普兰 硫苯司特 登布茶碱不幸的是，这些抑制剂的临床用途受限于PDE4相关的副作用，包括 恶心、呕吐和胃酸分泌。近来已描述的是，第二代PDE4抑制剂(例如西洛 司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和AWD 12-281)在呕吐动物模型中显 著降低出现催吐副作用的风险，因而具有提高治疗比的潜力。西洛司特 罗氟司特 AWD12-281本专利技术公开了新的吡啶并嘧啶衍生物，所述氨基吡啶磺酰胺衍生物为 人PDE4的抑制剂，由此可用于治疗。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物或其N-氧化物或其药用盐<table>table see original document page 9</column></row><table>C02R21、 NR22C02R23、 Cwo烷基、(^_6羟基烷基、(^.6卣代烷基、(^_6烷氧基(C!—6)烷基、d-6烷基(S(0)2(C,-4烷基》、二(d-6)烷基氨基(d-6)烷基、C-6 烷氧基、CL6卤代烷氧基、C^烷氧基(CL6)烷氧基、CL6烷硫基、(^2.6烯基、 C2-6炔基(任选被苯基取代)、Cwo环烷基(其本身任选被C,—4烷基或氧代取代)、亚曱二氧基(methylenedioxy)、 OCH2CH20、 二氟亚曱二氧基、杂环基(任选被羟基、Cw烷基、苯基或杂芳基取代)、苯基、苯基(C,—4)烷基、苯氧基、 苯基硫基、苯基(C,-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(Cw)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C)—4)烷氧基；其中任意刚刚所述的苯基或杂芳基部分任选被以下基团 取代卣素、羟基、硝基、S(OX(cm烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2丽(C,—4烷基)、 S(0)2N(CM烷基)2、氰基、C,4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、 C(O)NH(Cm 烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、 C02H、 C02(d—4烷基)、NHC(0)(CM烷基)、 NHS(0)2(C,-4烷基)、C(O)(Cm坑基)、CF3或OCF3;E^口G'独立为氢、卣素、氰基、羟基、CM烷基、Cw烷氧基、CF3或 OCF3;q和r独立为0、 1或2;R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rjo、 R"、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20、 R21、 R22、 R23、 R24、 R25、 1126和1127独立为Cwo烷基(任选 被以下基团取代卣素、羟基或Cu6烷氧基，或各自如下所述任选被取代的 苯基或杂芳基}、 CH2(C2—6烯基)、苯基{本身任选被以下基团取代鹵素、 羟基、硝基、NH2、 NH(d—4烷基)、N(d-4烷基)2、 S(0)2(cm烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(Cm烷基)、S(0)2N(Cm烷基)2、氰基、C!4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、 C(0)NH(d—4烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、 C02H、 C02(C,—4烷基)、 NHC(0)(C,—4烷基)、NHS(0)2(C!4烷基)、C(0)(Ci-4烷基)、CF3或OCF^或杂 芳基{本身任选被以下基团取代卣素、羟基、硝基、NH2、 NH(cm烷基)、 n(d—4烷基)2、 S(0)2(cm烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2NH(cm烷基)、S(0)2N(Cm 烷基)2、氰基、Cw烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、 C(O)NH(Cm烷基)、C(O)N(Cm 烷基)2、 C02H、 C02(d-4烷基)、NHC(O)(Cm烷基)、NHS(0)2(d—4烷基)、 C(0)(d—4烷基)、CF3或OCF3);R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R18、 R19、 R20、 R21、 R22、 R23、 1124和尺25也可为氢。映异构体、几何异构体或互变异构体)。本专利技术涵盖所有这些异构体和它们 各种比例的混合物。合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。酸加成盐的其它实例有硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、 抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸(saccharinate)、己二酸盐、曱酸盐、 羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、 D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其Ｎ－氧化物或其药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ为Ｓ、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］； Ｅ为Ｎ或ＣＥ↑［１］； Ｔ为Ｃ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］； Ｗ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］； Ｙ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］； ｎ和ｐ独立为０或１； ｍ为０或１； Ｌ为ＣＨ或Ｎ； 若Ｌ为ＣＨ，则Ｊ为ＮＨ；以及若Ｌ为Ｎ，则Ｊ不存在且Ｔ直接与Ｌ相连； Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－１０］烷基（任选被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷氧基（Ｃ↓［１－６］烷氧基）、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基（Ｃ↓［１－４］烷氧基）、芳基（Ｃ↓［１－４］烷硫基）、Ｃ↓［３－７］环烷基（任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代）、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、四氢吡喃基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２６］或ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２７］）；Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｃ↓［２－４］烯基（任选被苯基取代）；Ｃ↓［３－６］环烷基（任选被以下基团取代：羟基、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或苯基）；杂环基（任选被以下基团取代：氧代、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、芳基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｃ（Ｏ）杂芳基或杂环基）；芳基或杂芳基； Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－６］烷基或苯基； 上述Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［４］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、ＮＲ↑［１１］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、ＮＲ↑［１６］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＮＲ↑［２２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２３］、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－６］羟基烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基（Ｃ↓［１－６］）烷基、Ｃ↓［１－６］烷基（Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基））、二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基（Ｃ↓［１－６］）烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：鲁珀特奥斯丁，罗杰邦纳特，弗雷泽亨特，格里高里奥斯尼基提蒂斯，海特什桑格尼，彼得肖，丹沃纳，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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