化合物制造技术

本发明专利技术提供以下通式（Ｉ）化合物，其中ｍ、ｎ、Ｑ、Ｚ＃＋［１］、Ｚ＃＋［２］、Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］、Ｒ＃＋［５］、Ｒ＃＋［６］、Ｒ＃＋［７］和Ｒ＃＋［８］见说明书定义；本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法、其药用组合物及其治疗用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药用组合物及其治疗用途。趋化因子在各种疾病及病症的免疫及炎症反应中具有重要作用，包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小分泌分子是数量不断增加的8-14kDa蛋白超家族，其特征为保守的四半胱氨酸基元。该趋化因子超家族根据特征结构基元分为2大类，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。其区别在于邻近NH的1对半胱氨酸残基之间的1个插入氨基酸以及序列相似性。C-X-C趋化因子包括几种有效的中性粒细胞化学引诱物和激活剂，例如白介素-8(IL-8)和中性粒细胞激活肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(中性粒细胞除外)的有效化学引诱物，例如人类单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节，正常T细胞表达及分泌)、eotaxin和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究证实趋化因子作用由G蛋白偶联受体亚家族介导，其中包括以下受体CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。这些受体为药物开发的良好靶子，因为调节这些受体的药物可用于治疗各种病症及疾病，例如上述疾病。因此，本专利技术提供以下通式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中m为0、1、2或3；各R1独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2N2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p为0或1；Z1为化学键或基团(CH2)q，其中q为1或2；Z2为化学键或基团CH2，前提是Z1和Z2不同时为化学键；Q为氧或硫原子或基团CH2或NH；R2为基团 n为0、1或2；各R3独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起为C1-C4亚烷基链，它们与其连接的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环，或者R5、R6和R7各自独立为氢原子，而R4和R8与它们连接的碳原子一起形成5-至6-元饱和碳环；R8为氢原子、C1-C6烷基或者与以上定义的R4与连接；R9和R10各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R9和R10与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R11和R12各自独立为氢原子或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13为氢原子或C1-C6烷基；R14为氢原子或任选被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15为羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或基团-NR17R18、-NHSO2CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR19或-NHC(O)R20；t为0、1、2或3；各R16独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR21R22、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR23R24、-NR25C(O)-(NH)vR26、苯基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自独立为氢原子或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基，或者R17和R18与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R19为氢原子或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R20为基团C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或包含至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和5-至10-元杂环环系，其中每个基团可以任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代硝基、羟基、氧代基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R27；R21和R22各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R21和R22与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R23和R24各自独立为氢原子或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v为0或1；R25为氢原子或C1-C6烷基；R26为氢原子或任选被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R27为C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基。本专利技术中，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以为直链或支链。当R9和R10(或R17和R18，或R21和R22)为饱和杂环，应当理解存在的唯一杂原子是与R9和R10(或R17和R18，或R21和R22)连接的氮原子。在R20的定义中，应当注意的是饱和或不饱和5-元至10-元杂环环系可以为脂肪族或芳族环系。整数m优选1或2。各R1独立为卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(优选C1-C4)卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6(优选C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺酰基、C1-C6(优选C1-C4)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基、或任选被羧基或C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。最优选各R1独立为卤素(尤其是氯或氟)、氰基、硝基、C1-C6烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C6烷基羰基(尤其是甲基羰基)或C1-C6烷基羰基氨基(尤其是甲基羰基氨基)。各R1尤其为卤素原子。Q优选为氧原子。各R3独立为C1-C6(优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下通式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｍ为０、１、２或３；各Ｒ↑［１］独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基 羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基氨基、氨磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）－（ＮＨ）↓［ｐ］Ｒ↑［１４］、苯基或任选被羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｐ为０或１；Ｚ↑［ １］为化学键或基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］，其中ｑ为１或２；Ｚ↑［２］为化学键或基团ＣＨ↓［２］，前提是Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］不同时为化学键；Ｑ为氧或硫原子或基团ＣＨ↓［２］或ＮＨ；Ｒ↑［２］为基团＊＊＊；ｎ为０、１或２ ；各Ｒ↑［３］独立为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ或羧基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑ ［６］和Ｒ↑［７］一起为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基链，它们与其连接的两个碳原子连接形成４－至７－元饱和碳环，或者Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立为氢原子，而Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］与它们连接的碳原子一起形成５－至６－元饱和碳环； Ｒ↑［８］为氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或者与以上定义的Ｒ↑［４］连接；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与其连接的氮原子一起形成４－至７－元饱和杂环；Ｒ↑［１ １］和Ｒ↑［１２］各自独立为氢原子或任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１３］为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１４］为氢原子或任选被羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］烷氧基羰基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１５］为羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T埃里克森，T克林格斯特德特，T马斯西，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]