治疗胃肠道疾病的药用化合物及其制备方法以及相应的药物技术

治疗胃肠道疾病的药用化合物及其制备方法和相应的药物。该药用化合物为拉呋替丁多元羧酸铋复合物或其溶剂化物，其中的羧酸为至少含有３个羧基官能基团的多元羧酸，其结构如式（Ⅰ）所示，式（Ⅰ）中的ｎ≥３。所说该化合物溶剂化物中的溶剂为制药学中可以接受的溶剂。将拉呋替丁与相应的多元羧酸铋复合物在水中于加热至≤１００℃条件下进行反应后分离制得。以该药用化合物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助添加成分混合并按药学上描述的制备方法，可以制成口服的药物，在具有满意的抑制胃酸分泌作用和保护胃黏膜的同时，还能显著增强抗幽门螺旋杆菌作用，促使溃疡愈合，根除幽门螺旋杆菌，减少溃疡复发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种了作为治疗胃肠道疾病的药物化合物及其制备方法，以及以该化合物为有效药物成分的相应用于治疗胃肠道疾病的药物。
技术介绍
消化道溃疡和急慢性胃炎等是常见和多发的胃肠道疾病，患者数量众多，因此消化系统或胃肠道用药日益增加。目前对消化性溃疡的临床治疗药物，主要有抗酸剂和粘膜保护剂。其中抗酸剂主要包括有H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂。H2-受体拮抗剂目前临床使用品种主要有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁等该类药疗效确切，副作用较少，且价格低廉，临床使用较广。质子泵抑制剂主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等疗效更好，副作用轻微，但价格大大高于H2-受体拮抗剂。其他抗溃疡药治疗消化性溃疡的作用有限。临床使用发现，单独应用H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂治疗消化性溃疡，由于其无抗幽门螺旋杆菌作用，致使难以根除幽门螺旋杆菌，溃疡易复发。目前，临床上对消化性溃疡的治疗方案多倾向于制酸剂(包括H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂)与抗幽门螺旋杆菌药(包括抗生素、硝基咪唑类及铋类化合物)双联或三联使用，从而使80％的病人溃疡痊愈，幽门螺旋杆菌根除，阻止溃疡复发。为此，EP 533281和GB 2220937A报道了一种抗溃疡的药物化合物雷尼替丁枸櫞酸铋。J.pharm.pharmacol.1996(48)，297-301和GB 61302及WO 9509162则报道了另一种药物化合物罗沙替丁枸櫞酸铋。其中，雷尼替丁枸櫞酸铋已应用多年，临床应用表明单独使用雷尼替丁枸櫞酸铋，或者将雷尼替丁枸櫞酸铋与克拉霉素和阿莫西林联合应用治疗十二指肠溃疡和良性胃肠道溃疡，可以清除幽门螺旋杆菌(包括耐药性)，防止十二指肠溃疡的发生。罗沙替丁枸櫞酸铋则正在临床试验，临床试验结果表明罗沙替丁枸櫞酸铋能显著增加胃粘蛋白的生物合成，同时具有较好的H2-受体拮抗活性和明显抑制胃酸分泌、胃黏膜保护和抗幽门螺旋杆菌作用，其抑制胃酸分泌作用是罗沙替丁的2倍以上，胃黏膜保护作用与罗沙替丁相似，但比亚枸櫞酸铋强。此外，2000年在日本还上市了另一个同样具有强效和长效的H2-受体拮抗剂类新抗溃疡药—拉呋替丁。
技术实现思路
根据上述情况，本专利技术将提供一个新的治疗胃肠道疾病的药用化合物，使其与拉呋替丁相比，在抑制胃酸分泌作用方面的强度至少与之相似或者更强，也不减少其胃黏膜保护作用，但同时还能显著增强抗幽门螺旋杆菌作用，促使溃疡愈合，根除幽门螺旋杆菌，以减少溃疡的复发。在此基础上，本专利技术还将提供所说该药用化合物的制备方法，以及以该化合物为有效药物成分的治疗胃肠道疾病的相应药物。本专利技术用于治疗胃肠道疾病的药用化合物为拉呋替丁多元羧酸铋的复合物或是其溶剂化物，其中所说的多元羧酸应为在医药中可以接受的至少含有3个羧基官能基团的多元羧酸。该药用化合物的结构如式(I)所示，其中式(I)中的n≥3。 在上述的药用化合物中，所说的在医药中可以接受的多元羧酸，一般情况下可以选择在医药中常用的多元羧酸，如枸櫞酸、酒石酸、烷基取代柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等当中的任何一个。由于目前临床上大量用于胃肠道溃疡的铋化试剂主要有枸櫞酸铋、次枸櫞酸铋、枸櫞酸铋钾、果胶铋、胶体酒石酸铋等，其中胶体酒石酸铋不能与H2受体阻滞药同时服用，否则会降低药效，且不能长期用药。故在本专利技术上述所说的药用化合物中，优选推荐的是拉呋替丁与枸橼酸铋的复合物，其化学名称为2-(呋喃甲基亚磺酰基)-N-4--氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺枸櫞酸铋，结构如式(II)所示。 上述所说药用化合物的溶剂化物，一般应当为式(I)的拉呋替丁与枸橼酸铋的复合物与在制药学中可以接受的质子性或非质子性的极性或非极性溶剂所形成的溶剂性复合物。其中溶剂化物中所说的溶剂，一般可以为在医药中可以接受的如乙醇、醋酸乙酯、丙酮、醋酸、水等常用溶剂中的至少一种。由于该溶剂化物是由所说的相应溶剂与式(I)化合物通过共价键形成的一种复合物，其有效药用成分仍为非溶剂化的该式(I)化合物，因而该溶剂化物与非溶剂化物在毒副作用及药效学等方面并不存在显著影响。上述式(I)所示药用化合物的制备，可以采用以下方式进行将拉呋替丁与所说在医药中可以接受的多元羧酸铋复合物在水中于加热至≤1001℃的条件下进行反应并分离，除去不溶的未反应原料，然后经常规方式的蒸馏，再依次用甲醇和/或乙醇蒸除产物中的水，即得到所说的化合物(I)。如需要还可进一步用丙酮再进行重结晶的纯化精制。试验结果显示，其中本反应尤以采用在温和回流的条件下进行为佳。试验显示，该反应一般在4-5小时内即可完成。反应完成后，再有意或特别延长反应时间并未显示出对反应结果能产生明显的影响。随反应和/或后处理的进行，一般情况下即可形成其相应的溶剂化产物。在上述的制备方法中，所说的反应原料拉呋替丁为其I型晶体或II型晶体或其混合晶体。所说的各种多元羧酸铋的原料，如枸櫞酸铋、酒石酸铋、烷基取代柠檬酸铋、乙二胺四乙酸铋等，除可以来源于市售的相应商品原料化合物外，通过按如GB2220937A等文献报道的制备方法也都可以方便地得到。以上述的药用化合物(I)为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分混合并按目前相应的制备方式处理后，即可得到相应的用于治疗胃肠道疾病的药物。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。由于本品改善了拉呋替丁原有的溶解性能，其水溶性很好，因此本品能很方便地制成液体剂型。与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为水剂、糖浆等液体制剂形式的口服药物。由于拉呋替丁有比雷尼替丁和罗沙替丁更强的组胺-H2受体阻断作用，因此初步试验表明，本专利技术的上述新药用化合物拉呋替丁多元羧酸铋复合物，例如其中的拉呋替丁枸椽酸铋，与拉呋替丁相比，在抑制胃酸分泌作用强度方面至少与之相似或更强，并且不会减少其胃黏膜保护作用，但同时还能显著增强抗幽门螺旋杆菌作用，促使溃疡愈合，根除幽门螺旋杆菌，减少溃疡复发，而且又不会大量增加治疗费用，具有较大的开发潜力，能成为一个治疗消化性溃疡药物的理想药物，至少可以使医生和/或病员在用药范围，以及为解决个体差异或敏感性问题方面有了更多的用药选择余地。以下通过具体实施方式的实例及相应检测图谱的附图，再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本专利技术的范围内。附图说明图1是本专利技术药用化合物拉呋替丁枸櫞酸铋的红外(IR)光谱图。图2是拉呋替丁与枸櫞酸铋的混合物的红外(IR)光谱图。图3是本专利技术药用化合物拉呋替丁枸櫞酸铋的差热分析(DSC)图谱。图4是拉呋替丁与枸櫞酸铋的混合物的差热分析(DSC)图谱。图5是本专利技术药用化合物的核磁共振氢谱(1HNMR)图谱。具体实施例方式拉呋替丁的制备按EP582304报道的方法制备得到。枸櫞酸铋或酒石酸铋、烷基取代柠檬酸铋、乙二胺四乙酸铋的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗胃肠道疾病的药用化合物，为拉呋替丁多元羧酸铋的复合物或其溶剂化物，其中的多元羧酸为在医药中可以接受的至少含有３个羧基官能基团的多元羧酸，其结构如式（Ⅰ）所示，式（Ⅰ）中的ｎ≥３，所说该化合物溶剂化物中的溶剂为制药学中可以接受的溶剂，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林奉儒，王朝阳，周唯兰，沈芃，周忠银，梁隆，程志鹏，
申请(专利权)人：四川科伦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]