（S）—β—丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法技术

（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯的制备方法。将Ｌ－天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物加入苯作为溶剂，将混合物加热回流、除水、冷却，加入乙醚，析出结晶；将（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿溶解后，分出有机相，水相用氯仿萃取、干燥、过滤、减压浓缩；加入（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，滴加三甲基氯硅烷和三乙胺，经抽滤、洗涤，滴加无水乙醚溶液，加入盐酸水溶液；分出有机相后干燥、过滤、减压浓缩得（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯（１）粗产物；再用低极性溶剂与烃类溶剂混合溶液结晶，得（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯固体。有效简化（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯的合成工艺和分离纯化过程，提高效率，反应总收率达到５６％以上，易于在工业规模上进行生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性药物中间体的制备方法，尤其是一种制备(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的方法。
技术介绍
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)是一种光学活性的多用途药物中间体，广泛用于不对称合成和某些治疗药物如抗生素沙纳霉素(2)和抗哮喘药物BMS-26208(3)等的合成。现有的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的合成方法包括从(S)-天门冬氨酸(4)出发的双苄酯化、碱化、三甲基硅基化和环化四个主要反应步骤，最终产物(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的分离采用柱层析的方法，其操作繁琐、成本高，难以在工业规模上进行制备。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种工艺简化，合成效率与反应总收率较高，成本低，易在工业规模上进行的制备(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的方法。本专利技术制备过程的化学反应方程式如下 其步骤为1)(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)的制备将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比1∶(2～3)∶(1～2)，最好是1∶(2.0～2.2)∶(1.0～1.2)，加入苯作为溶剂，苯的用量为L-天冬氨酸质量的5～12倍，最好是7～9倍。将反应混合物加热回流8～24小时，最好是10～16小时，并除去所形成的水。反应完成后蒸出大部分苯，冷却至室温后，加入L-天冬氨酸质量5～15倍，最好是7～9倍的乙醚，反应混合物放置2～8小时，最好是3～6小时，再于3～4℃下放置10～24小时，最好是16～20小时，使析出结晶，得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体。2)(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比1∶(2～4)∶(3～6)，最好是1∶2.5∶3，加入反应瓶中，搅拌至全部溶解后，分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取至少1次，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)。往氮气保护的三口瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.1～0.8摩尔/升，最好是0.3～0.5摩尔/升，用冰水将反应液冷却至0℃后，在搅拌下依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.0～2.0倍，最好1.1～1.4倍；反应混合物在0℃继续搅拌1～5小时，最好是3～4小时后，所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚洗涤两次，滤液转移入反应瓶中，通氮气并冷却至0℃后，搅拌下滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.0～2.0摩尔数量，最好是1.2～1.5倍的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液，低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为0.8～3.0摩尔/升，最好是1.5～2.0摩尔/升。反应混合物继续搅拌2～4小时后，在室温下放置6～24小时，最好是12～15小时。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在1～6之间，最好是pH值4～5；分出有机相后，水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥；过滤后减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的粗产物；该粗产物用体积比1∶(3～8)的低极性溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷与烃类溶剂如戊烷、正己烷、环己烷或石油醚的混合溶液结晶，得到(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体。所得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)固体的收率可达75％～85％。(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体的收率可达60％～70％。所使用的低亲核性强碱为强碱低亲核性金属有机化合物，可选自2，4，6-三烷基苯基卤化镁，四级烷基卤化镁或六甲基硅烷胺基金属盐等。本专利技术有效地简化了(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的合成工艺和分离纯化过程，提高了效率，使反应的总收率达到56％以上，易于在工业规模上进行生产。具体实施例方式以下实施例将对本专利技术作进一步说明。实施例1(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)(66.5克，0.5摩尔)，苯甲醇(133毫升，1.15摩尔)，对甲苯磺酸单水合物(80克，0.5摩尔)和苯(532毫升)，装上分水器加热回流10小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚(532毫升)，反应混合物放置5小时后，于3.5℃放置18小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率85％)；m.p.156～158℃，D20+5.96(c 2.75，CHCl3)；IR3020，1752，1064cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.26(3H，s，CH3C6H4SO2)，3.04 and 3.23(each1H，dd，J 5.2 and 18.1Hz，CH2CO2Bn)，4.91(2H，s，OCH2Ph)，4.90-5.04(3H，m，CH NH3+andOCH2Ph)，7.03 and 7.81(each 2H，d，J 8.1Hz，CH3C6H4SO2)and 7.36(10H，m，2xCH2C6H5)；m/z(CI)314(M-OTs-，100)，178(37)and 91(57)。(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)(100克，0.20摩尔)，饱和碳酸钾水溶液(250毫升)，和氯仿(300毫升)，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取2次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(48毫升，0.33摩尔)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩尔)，反应混合物在0℃继续搅拌3.5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(120毫升2摩尔/升溶液，0.34摩尔)，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，总收率(43.1克，70％)。m.p.139～141℃，D20-43.6°(c 2.85，CHCl3)；νmax(EF)3190，1750，1730，1067cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(1H，ddd，J 2.04，3.05 and 15.3Hz，3-H)，3.32(1H，ddd，J 1.06，6.04 and 15.4Hz本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯的制备方法，其特征在于制备过程的化学反应方程式如下：＊＊＊其步骤为：１）（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐（５）的制备将Ｌ－天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比１∶２～３∶１～２，加入苯作为溶剂，苯的用量为Ｌ－天冬氨酸质量的５～１２倍；将反应混合物加热回流，并除去所形成的水，冷却至室温后，加入Ｌ－天冬氨酸质量５～１５倍的乙醚，反应混合物放置使析出结晶，得（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐（５）白色固体；２）（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯（１）的制备将（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比１∶２～４∶３～６，加入反应瓶中溶解后，分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取至少１次，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯（６）；往氮气保护的瓶中加入（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，使（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯的浓度为０．１～０．８摩尔／升，冷却至０℃后，依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯摩尔量的１．０～２．０倍；反应混合物所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚洗涤，滤液转移入反应瓶中，通氮气并冷却至０℃后，滴加入（Ｓ）－天冬氨酸二苄酯１．０～２．０摩尔数量的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液，低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为０．８～３．０摩尔／升；反应混合物在室温下放置６～２４小时，然后加入盐酸水溶液至固体全部溶解且ｐＨ值在１～６之间；分出有机相后，水相用等体积的乙酸乙酯萃取至少１次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥；过滤后减压浓缩得（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯（１）的粗产物；该粗产物用体积比１∶３～８的低极性溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷与烃类溶剂如戊烷、正己烷、环己烷或石油醚的混合溶液结晶，得到（Ｓ）－β－丙内酰胺－４－羧酸苄酯固体。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈安齐，徐守宁，张金钟，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]