制备考布他汀的方法技术

本发明专利技术涉及通过使硝基甲氧基苯甲醛与三甲氧基苄基鏻或使硝基甲氧基苄基鏻与三甲氧基苯甲醛发生维悌希缩合反应或者使它们的衍生物发生维悌希反应从而将其中的硝基官能团还原为氨基官能团来制备考布他汀的新方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备考布他汀及其衍生物的新方法。术语“考布他汀”或“1，2-二苯乙烯衍生物”意指下列通式的衍生物及其药学上可接受的盐 其中A代表羟基或氨基。在这些盐中，值得注意的是盐酸盐、乙酸盐、磷酸盐或甲磺酸盐。当化合物中的A为氨基时，它也可以与氨基酸偶合为酰胺，以及其药学上可接受的盐。可以以药学上可接受的盐的形式存在的1，2-二苯乙烯衍生物或考布他汀的合成方法以及含有它们的药物组合物公开于下列专利文献US 4 996237、US 5 525 632、US 5 731 353以及US 5 674 906。这些专利中公开了考布他汀和它们的代谢物，同时也公开了它们在体外的抗肿瘤活性。根据这些专利，考布他汀可以这样制备将(3，4，5-三甲氧基苄基)三苯鏻与3-硝基-或3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(其中羟基被保护)在氢化钠或锂衍生物存在下缩合，如果得到的衍生物是硝化的话，则在锌存在下将其还原。随后将混合物进行光处理或层析分离来制备具有顺式构型的异构体。本专利技术涉及制备考布他汀或它们的衍生物的新方法以及对已有方法的改良。首先被发现的第一个方法的途径V0 1是用于制备其中A代表氨基的式(I)衍生物，该方法是对上述专利中所述方法的改良，该方法包括在(3，4，5-三甲氧基苄基)三苯鏻溴化物或氯化物和3-硝基-4-甲氧基苯甲醛存在下，进行Wittig缩合，并且用铁代替以前所述的锌，进行还原反应，这使得就采用的醛而言，产率可达到60％，而在专利US 5 525 632中，以采用的醛计，产率仅为21％-33％。第一个方法的途径V0 2包括将3，4，5-三甲氧基苯甲醛与(4-甲氧基-3-硝基苄基)三苯鏻溴化物或氯化物缩合。在前述途径V0 1和V0 2中，反应在碱存在下进行，所述碱特别是指叔-丁醇钾、叔-戊醇钠、氢化钠、丁基锂、LDA(二异丙基氨化锂)、甲醇钠、碳酸钾或六甲基二硅氮烷的碱性衍生物。该反应可以在各种不同的溶剂中进行，例如醚(THF)、极性非质子溶剂(乙腈、NMP、DMF、DMSO等)、醇、芳族溶剂或水，反应温度则可以由本领域技术人员根据所采用的碱和溶剂来调整。第一个方法途径V0 2所述的反应，在K.G.Piney的Bioorg.Med.Chem.，8(2000)，2417-2425中有详尽描述。按照本专利技术改良的方法，采用铁还原2-甲氧基-5-硝基苯。如果需要原料完全转化，则优选采用过量的铁。所述过量最好为每摩尔的硝基衍生物加入2当量以上的铁。已经证实，在锌存在的条件下在乙酸中进行相同的反应，采用常规的溶剂进行锌还原反应，不能使其完全反应(专利US 5 525 632，纯Z异构体的还原产率为46-66％)，此外，锌的用量很大，因此在工业上造成极大的消耗。另外，在该方法中，还原反应中形成的氨基和亚硝基中间体发生偶合产生了大量的“偶氮”化合物。采用自甲酸铵得到的新生的氢，在常规催化剂(例如钯或铂)存在下进行还原，可以使不需要的E异构体的双键产生高异构化并使双键发生部分饱和。上述Piney出版物中描述了通过将纯硝基Z异构体用亚硫酸氢钠还原，经层析及结晶后得到氨基Z异构体的方法，但是产率只有37％。经铂或钯催化采用分子氢进行氢化作用，反应极少可以完全，并且还使乙烯双键饱和。已经发现了第二个方法，该方法避免了以硝基衍生物作为原料时的中间体的还原步骤。因此，这种方法使缩合变得更加经济，可以使(3，4，5-三甲氧基苄基)三苯鏻溴化物或氯化物与3-氨基-4-甲氧基苯甲醛缩合，也可以使3，4，5-三甲氧基苯甲醛与(3-氨基-4-甲氧基苄基)三苯鏻盐缩合。第二个方法的两种备选途径与第一个方法的途径V0 1及V0 2相比，其所需步骤可以产生更少的CMR(致癌、致突变或致畸)产物，因此，这个方法在工业安全性及产出成本上的优点均是显而易见的。根据第二个方法的途径V0 3，为实现本专利技术，使(3，4，5-三甲氧基苄基)三苯鏻盐与3-氨基-4-甲氧基苯甲醛反应，反应优选在碱存在的条件下进行，所述碱特别是指叔-丁醇钾、叔-戊醇钠、氢化钠、丁基锂、LDA、甲醇钠、碳酸钾或六甲基二硅氮烷的碱性衍生物。优选采用甲醇钠。该反应可以在不同的溶剂(例如醚(THF)、极性非质子溶剂(乙腈、NMP、DMF、DMSO)、醇、芳族溶剂或水)中进行，至于温度则可以由本领域技术人员根据所使用的碱及溶剂进行调节。如上所述，反应温度可以由本领域技术人员根据所用碱来调节。当采用甲醇盐时，优选温度为0-10℃。反应后，用酸的水溶液中和碱，洗涤并浓缩有机相，层析粗品浓缩液后得到目标产物。按照第二个方法的途径V0 4，为实现本专利技术，使(3-氨基-4-甲氧基苄基)三苯鏻盐及3，4，5-三甲氧基苯甲醛反应，反应优选在碱存在的条件下进行，所述碱特别是指叔-丁醇钾、叔-戊醇钠、氢化钠、丁基锂、LDA、甲醇钠、碳酸钾或六甲基二硅氮烷的碱性衍生物。优选采用甲醇钠。该反应可以在不同的溶剂(例如醚(THF)、极性非质子溶剂(乙腈、NMP、DMF、DMSO)、醇、芳族溶剂或水)中进行，至于温度则可以由本领域技术人员根据所使用的碱及溶剂进行调节。如上所述，反应温度可以由本领域技术人员根据所用碱来调节。当采用甲醇盐时，优选温度为0-10℃。反应后，用酸的水溶液中和碱，洗涤并浓缩有机相，层析粗品浓缩液后得到目标产物。根据第二个方法的途径V0 3或V0 4或第一个方法的途径V0 1或V0 2获得下式衍生物 式(IIa)当需要使丝氨酸与式(IIa)化合物偶合时，优选采用在通式(IIb)的丝氨酸氮上和羟基官能基团上双保护的L-丝氨酸作为原料 其中PG代表一个本领域技术人员已知的胺官能团的保护基团，得到新的下列通式的中间体 随后将该中间体裂解，优选根据本领域技术人员已知的脱保护反应，同时通过酸水解进行开环反应。优选地，式(IIb)或(III)的PG基团代表选自下列的保护基团叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基(CBZ)或9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。上述式(III)化合物为新化合物并且在此要求进行保护。缩合优选在EDCl(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氯化物)存在或DCC(二环己基碳二亚胺)和HOBT(羟基苯并三唑)存在或DCC(二环己基碳二亚胺)及HOSU(N-羟基琥珀酰亚胺)存在，或者，最终，TOTU(O--N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟代硼酸盐)或HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)或N，N-羰基二咪唑存在的条件下进行。反应优选在一个对反应惰性的溶剂中进行，该溶剂特别可选自极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或氯化脂族溶剂，例如二氯甲烷或酯。当然，式(IIa)衍生物的偶合也可以通过混合酐进行，所述混合酐可以通过使氯代甲酸酯或酰氯(例如新戊酰氯)与双保护的式(IIb)的L-丝氨酸反应就地合成，并且该反应在各种对反应惰性的溶剂中在NMM(N-甲基吗啉)型的叔碱存在的条件下进行，所述溶剂包括酯、醚、氯化溶剂、乙腈等。混合酐优选在温度0-10℃下制备，然后反应在室温下进行。反应后，反应混合物用水溶液水解，然后沉淀分离混合物，得到的有机相用羟基化的碱洗涤。式(III)化合物的双脱保护采用有机或无机酸进行。优选采用醇介质中的浓盐酸溶液。根据本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下列通式（Ⅰ）的考布他汀的方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ａ代表氨基，该方法的特征在于，在（３，４，５－三甲氧基苄基）三苯鏻溴化物或氯化物与３－硝基－４－甲氧基苯甲醛或３，４，５－三甲氧基苯甲醛与（４－甲氧基－３－硝基苄基）三苯鏻盐存在的条件下进行维悌希缩合反应，然后将硝基在铁存在的条件下还原。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S穆蒂，M拉维涅，I马莱约诺克，JP卡齐米尔，
申请(专利权)人：安万特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]