2,6-二卤代嘌呤的制备方法技术

通过使式［Ⅰａ］或［Ⅰｂ］的化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应，可以方便地高产率制备式（Ⅱ）的２，６－二卤代嘌呤并且可以容易地分离，其中的每个符号的定义同说明书。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6－二卤代嘌呤的制备方法
本专利技术涉及一种，6-二卤代嘌呤的制备方法。更具体而言，本专利技术涉及一种，6-二卤代嘌呤的制备方法，所述的，6-二卤代嘌呤可以用作核苷类似物等的原料，核苷类似物等可以用作药品。
技术介绍
下式的，6-二卤代嘌呤有各种制备方法 其中X1和X相同或不同，并且各自是卤原子。已知的方法包括例如(A)一种包含用焦磷酰氯来氯化黄嘌呤的方法(Journal of American ChemicalSociety，78，3508-10(1956))，(B)一种包含用磷酰氯来氯化hipoxanthine的N-氧化物或6-氯嘌呤的方法(JP-B-45-11508，美国专利No.3,314,938)，(C)一种包含使用巴比土酸作为原料的四个步骤的制备方法(Journal of OrganicChemistry，19，930(1954)，Journal of American Chemical Society，80，404-8(1958))，(D)一种包含环化，4-二氯-5，6-二氨基嘧啶的制备方法(美国专利No.,844,576)，等。但是，上面所述的方法A)涉及这样的缺陷，其要求从磷酰氯由复杂的方法制备焦磷酰氯作为氯化剂，以及需要165℃的高反应温度，使用用于反应的耐腐蚀反应容器和约19小时的长反应时间。上面所述的方法(A)-(D)都是有缺陷的，原因在于它们要求多个步骤和复杂的操作。此外，已经考虑到了使用其中嘌呤环的9位被烷基化的原料的方法的应用，并且下面的反应报道于例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，3469-3475 在该反应中，在二氯甲烷中使用三甲基氯硅烷和亚硝酸异戊酯，得到其中嘌呤环的9位被烷基化的二氯代嘌呤衍生物，产率为61％。此外，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，07-13报道了下面的反应 在此反应中，在四氯化碳中使用亚硝酸异戊酯，以40％的低产率得到其中嘌呤环的9位被烷基化的二氯代嘌呤衍生物。为了得到其中9位未被取代的目的物，6-二卤代嘌呤，需要除去在9位上的烷基。但是，对此还没有已知的方法，并且向其中9位未被取代的，6-二卤代嘌呤的转换是困难的。因此，此方法不是优选的一种。考虑至上述，需要开发一种以所需的高产率提供目的物，6-二卤代嘌呤的方便制备方法，该方法使其容易分离。因此，本专利技术的目的在于提供一种以高产率方便生产目的物，6-二卤代嘌呤的方法，该方法使其容易分离。
技术实现思路
作为努力达到上面所述目的而进行细致研究的结果，已经发现通过使式或的化合物 其中X1是卤原子且R是氢原子或酰基(以下除非特别指出，都简称为化合物)，与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应，可以方便地制备高收率的式(II)的，6-二卤代嘌呤，其中X1和X相同或不同，并且各自是卤原子(以下简称为，6-二卤代嘌呤)，并且可以容易地分离。 因而，本专利技术提供下列(1)一种制备，6-二卤代嘌呤的方法，该方法包含使化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应。()上述(1)的制备方法，其中所述用于重氮化反应的试剂是亚硝酸酯。(3)上述()的制备方法，其中所述亚硝酸酯是亚硝酸异戊酯。(4)上述(1)的制备方法，其中所述反应是在季铵盐的存在下进行的。(5)上述(4)的制备方法，其中所述季铵盐是四乙基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。(6)上述(1)的制备方法，其中R是酰基。(7)上述(6)的制备方法，其中用于R的酰基是乙酰基。(8)上述(1)的制备方法，其中所述的卤代硅烷化合物是三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。(9)上述(1)的制备方法，其中所述的卤代硅烷化合物是三甲基溴硅烷。(10)上述(1)的制备方法，其中在将酰基引入至其中R为氢原子的化合物的9位或7位之后，使得到的其中R为酰基的化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应。专利技术详述本专利技术的，6-二卤代嘌呤包含互变异构体。R的“酰基”是一种由-C(＝O)-R’表示的基团，其中R’是指例如烃基。烃基包括直链、支链或环状烃基，其可以是脂族或芳族。优选的酰基包括含有至6个碳原子的烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，苯甲酰基等。从提高反应性方面和经济方面考虑，特别优选乙酰基。由于乙酰基可以容易地通过水解而特性地释放，所以可以容易地将其中R是乙酰基的化合物转变为，6-二卤代嘌呤。X1和X的“卤原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，并且X1和X可以是相同或不同的卤原子。下面详细解释本专利技术。通过一种包含使化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应的步骤的方法，可以方便地制备高产率的，6-二卤代嘌呤并且可以容易地分离所得到的，6-二卤代嘌呤。从反应性和分离性考虑，优选化合物中的R为酰基，特别优选为乙酰基。此外，优选在相转移催化剂的存在下此反应使反应速率加快。至于本专利技术中的相转移催化剂，可以包括例如季铵盐，冠醚(例如，1-冠醚-4，15-冠醚-5，18-冠醚-6等)，烷基硫酸盐(例如，辛基硫酸钠等)，烷基磺酸盐(例如，辛基磺酸钠等)，其中优选的是季铵盐。相转移催化剂的使用量为每1摩尔化合物0.005-0.摩尔，优选为0.01-0.1摩尔。不特别限制本专利技术中的“季铵盐”，并且例如可以使用四乙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵等，其中优选的是四乙基氯化铵和苄基三乙基氯化铵。当使用季铵盐时，使用例如每1摩尔化合物0.01-1摩尔，优选0.05-0.1摩尔的催化剂量是足够的。在本专利技术中使用的卤代硅烷化合物中，至少有一个卤原子与硅原子连接，或除卤原子外，可以连接烷基。其实例包括三烷基卤代硅烷、二烷基二卤代硅烷、单烷基三卤代硅烷和四卤代硅烷。这里的烷基是直链或支链的含1至4个碳原子、优选1至个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。这里的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。卤代硅烷化合物的具体实例包括三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、甲基三氯硅烷、四氯硅烷、三甲基溴硅烷等。优选三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷和三甲基溴硅烷，特别优选三甲基氯硅烷和二甲基二氯硅烷。还可以将卤代硅烷化合物用作为反应溶剂。其使用量为每1摩尔化合物1.5-30摩尔，优选8-0摩尔。不用说，当将除卤代硅烷化合物外的有机溶剂用作反应溶剂时，可以将卤代硅烷化合物的使用量从上面所述的范围内降低。卤代硅烷化合物的使用量为每1摩尔化合物1-10摩尔，优选1.5-6摩尔。至于本专利技术中的用于重氮化反应的试剂，可以使用例如亚硝酸酯、亚硝酰氯、硫酸亚硝酰酯、氧化氮、亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠、亚硝酸钾等)，等，其中优选亚硝酸酯。对于亚硝酸酯，可以使用例如亚硝酸C1-5烷酯(例如，亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等)。这些中，优选亚硝酸异戊酯。用于重氮化反应的试剂的使用量为每1摩尔化合物1-3摩尔，优选1.1-1.5摩尔。可以在有机溶剂中进行本专利技术的反应，并且对所使用的有机溶剂没有特别限制。从反应速率和抑制副产物方面考虑，优选烃溶剂如己烷、庚烷等，卤化溶剂如单氯苯、二氯苯等，和四氢呋喃。这些中，更优选烃溶剂如己烷、庚烷等，或卤化溶剂如单氯苯、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅱ）的２，６－二卤代嘌呤的方法：＊＊＊［Ⅱ］其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］相同或不同，并且各自是卤原子，该方法包含使式［Ⅰａ］或［Ⅰｂ］的化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应：＊＊＊其 中Ｘ↑［１］是卤原子，且Ｒ为氢原子或酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：林健人，熊泽洋治，川上武彦，
申请(专利权)人：住友化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]