嘌呤核苷的制备方法技术

本发明专利技术涉及６－取代嘌呤碳环核苷及其在医疗上的用途，特别是对ＨＩＶ和ＨＢＶ感染的治疗作用。本发明专利技术环涉及药物制剂和制备本发明专利技术化合物的方法。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有不饱和碳环代替糖基的嘌呤核苷类似物，它的药理学上可以接受的衍生物及其在医疗上的应用，尤其是用于治疗某些病毒性感染。AIDS(获得性免疫缺乏综合症)是一种使患者易受致死性偶然感染的免疫抑制性或免疫破坏性疾病。其特点是，AIDS与T-细胞的，尤其是携带OKT4表面标记的辅助诱发物亚群的进行性衰竭相联系。从AIDS患者或时常有先于AIDS症状的患者体内，可再生地分离出了人类免疫缺乏病毒(HIV)。HIV是细胞病毒，似乎优先感染并破坏带有OKT4标记的T-细胞，现在普遍认为HIV是AIDS的病原物。自从发现HIV是AIDS的病原物，已经提出过许多可能对治疗AIDS患者有效的抗-HIV化学治疗剂。例如，美国专利4，724，232公开了3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(它具有已被审定的名称叠氮胸苷)，它的药理学上可接受的衍生物及其在治疗人类逆病毒感染，它包括AIDS及有关的临床病症。Vin等(Antiviral Research，9(1/2)，120(1988))公开了一些碳环核苷类似物及其抗HIV的作用。在第二届抗病毒研究国际会议上(VA，1988年4月10-14日)，Willia-msburg公开了(±)-9-(顺-4-(羟甲基)-2-环戊烯基)鸟嘌呤(NSC-614846)，它也被称作Carbovir。在世界范围内，乙型肝炎病毒(HBV)是另一个能产生严重后果的病毒病原体。它在亚洲国家最为普遍，并在非洲亚撒哈拉地区流行。从病原学上来讲，这种病毒与原发性肝细胞癌有关。据估计美国现有50万至1百万的传染性携带者人群。25%以上的携带者会发展成慢性活动性肝炎，而且常发展为肝硬化。据估计，在美国每年有5千人死于与HBV有关的肝硬化，而且，可能有1千人是死于与HBV有关的肝癌。即使有了通用的HBV疫苗，对抗-HBV有效化合物的需求也仍然存在。据估计，世界上有2亿个持久性感染携带者，这一庞大的寄主群将不能从接种疫苗中获益，并继续处于发生HBV诱发的肝病的高危状态。该携带者群体作为易受感染个体的感染源，使这种疾病的影响永久存在，尤其是在疾病的流行地区或高危人群中，如IV药物滥用者和同性恋者。因此，对于控制慢性感染和减少发展成肝细胞癌二者来说，都亟需有效的抗病毒制剂。感染HBV病毒的临床表现有头痛、发烧、不适、恶心、呕吐、厌食和腹痛。病毒的复制通常会受到免疫响应的控制，对于人类，有一个持续数周或数月的复原过程。但是，感染可能更为严重，会导致如上所述的持久的慢性肝病。欧洲专利说明书No.349242中公开了一些6-取代嘌呤碳环核苷及其在医疗方面的应用，尤其是在治疗HIV和HBV感染方面的用途。这类核苷中有(±)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇和(±)-顺-4-〔2-氨基-6-环丙基甲氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇这两种化合物，即，每一种化合物都以它的相关对映体的外消旋混合物形式存在。现在，我们已经发现，上面提及的两种化合物分离的单个对映体及其药用衍生物具有有益的抗病毒活性，尤其是抗HIV和HBV感染，并具有低细胞毒性和/或用它作为制备具有这种活性的化合物的中间体。根据本专利技术的一个特征，提供了具有下列通式的对映体化合物 (其中，R表示环丙氨基或N-环丙基-N-甲氨基基团，而A表示(1S，4R)或(1R，4S)构型的2-环戊烯-1-甲醇-4-基)及其衍生物(如酯，盐和酯的盐)，所述化合物及其衍生物是以基本上不含(例如，低于10%(W/W)，低于5%(W/W)更好)相应对映体的一种对映体形式存在。应理解，式(Ⅰ)化合物包括具有下列构型的化合物 (这里R是如前面所定义的基团)。式(Ⅰ)的对映体化合物，即基本上不含相应对映体，包括1)(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇;2)(1R，4S)-顺-4-〔2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇;3)(1S，4R)-顺-4-〔2-氨基-6-(N-环丙基-N-甲氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇;4)(1R，4S)-顺-4-〔2-氨基-6-(N-环丙基-N-甲氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇。上述化合物1)和3)，以下被称作式(Ⅰ)的(1S，4R)对映体化合物，具有负(-)旋光性，发现它具有抗HIV和HBV感染的特别有效的活性，而且，这些化合物及其药理学上可接受的衍生物代表了本专利技术的优选实施方案。该化合物还具有另外的优点使用后，能够透过血-脑障碍，为中枢神经系统提供高含量的该化合物或它的活性代谢物，特别使HIV感染现象减弱。考虑到它的抗HIV和HBV感染的异常有效的活性，特别优选的是上述化合物1)。还发现，该化合物对骨髓原细胞的毒性明显比上述3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(叠氮胸苷)的低。我们还发现上述化合物2)和4)的磷酸酯衍生物，以下称作式(Ⅰ)的(1R，4S)对映体化合物，具有正(+)旋光性，并有抗病毒感染的有效活性，如上所述。因此，这些磷酸酯衍生物代表本专利技术另一个优选实施方案。式(Ⅰ)的(1R，4S)对映体化合物的“磷酸酯衍生物”在这里是指那些磷酸基团与式(Ⅰ)的1-甲醇基团相连的衍生物，包括一磷酸、二磷酸和三磷酸酯衍生物。式(Ⅰ)的母体(1R，4S)对映体化合物及其非磷酸酯衍生物，可用作制备上述磷酸酯衍生物的中间体。上述式(Ⅰ)的(1S，4R)对映体化合物及其药理学上可接受的衍生物，以及式(Ⅰ)的(1R，4S)对映体化合物的磷酸酯衍生物以下被称作本专利技术的抗病毒化合物。根据本专利技术的其它特征，我们还提供了a)用于医疗，尤其是用于治疗或预防逆病毒感染或乙肝病毒感染的本专利技术的抗病毒化合物;b)一种治疗或预防逆病毒和乙肝病毒对发病体，例如哺乳动物如人感染的方法，包括用治疗学上有效量的本专利技术的抗病毒化合物处理发病体;以及c)本专利技术抗病毒化合物在生产用于治疗或预防上述任何感染或症状的药剂方面的用途。能用本专利技术方法治疗和预防的逆病毒感染的例子，包括人的逆病毒感染，如人类免疫缺乏病毒(HIV)、HIV-1、HIV-2和人的T-细胞亲淋巴病毒(HLTV)，例如HTLV-Ⅰ或HTLV-Ⅱ感染。本专利技术的抗病毒化合物对AIDS和有关的临床症状，如与AIDS相关的综合症(ARC)、进行性全面淋巴结病(PGL)，与AIDS相关的神经病，如多发性硬化或热带下身轻瘫，以及抗-HIV抗体阳性和HIV阳性无症状病人，和血小板减少紫斑症的治疗特别有用。该化合物还可用于牛皮癣的治疗和预防。与式(Ⅰ)的(1S，4R)对映体化合物有关的“药理学上可接受的衍生物”，是指式(Ⅰ)的(1S，4R)对映体化合物的任何药理学上可接受的盐、酯或酯的盐，或其它任何在受体使用以后，能够生成(直接地或间接地)这样一种对映体化合物，或它的有抗病毒活性的代谢物或残余物的化合物。优选的式(Ⅰ)的(1S，4R)对映体化合物的酯包括羧酸酯类，其中酯基的非羰基部分选自直链或支链烷基，例如正丙基、叔丁基、正丁基，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如，选择性地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下列通式　　＊＊＊（Ｉ）　　（其中，Ｒ表示环丙氨基或Ｎ－环丙基－Ｎ－甲氨基，而Ａ表示（１Ｓ，４Ｒ）或（１Ｒ，４Ｓ）构型的２－环戊烯－１－甲醇－４－基）的对映体化合物及其衍生物的方法，所说化合物及其衍生物都是以基本上不含相应的对映体的一种对映体形式存在，包括：　　Ａ）用一种试剂或在一定条件下处理式（Ⅱ）的对映体化合物：　　＊＊＊（Ⅱ）　　（其中，Ａ如上文所定义，而Ｚ表示在式（Ⅰ）中定义的Ｒ基因的前体基团）或它的衍生物，以便将前体Ｚ基团转化成需要的Ｒ基团；或　　Ｂ）将式（Ⅲ）的对映体化合物：　　＊＊＊（Ⅲ）　　（其中，Ａ和Ｒ如上文所定义，Ｒ↑［２］表示氢或甲酰基，而Ｒ↑［３］表示氨基保护基团）或它的衍生物与一种试剂反应，以便生成在需要的式（Ⅰ）化合物上的咪唑环，并除去Ｒ↑［３］氨基保护基团；或　　Ｃ）将式（Ⅳ）的对映体化合物：　　＊＊＊（Ⅳ）　　（其中，Ａ和Ｒ如上文所定义，Ｒ↑［３］表示氨基保护基团）或它的衍生物与一种试剂起反应，以便除去Ｒ↑［３］保护基团，并有选择地、按任何需要的顺序进行下列转化的一个或两个：　　ｉ）形成式（Ⅰ）化合物后，将该化合物转化为它的衍生物；或　　ｉｉ）形成式（Ⅰ）化合物的衍生物后，将该衍生物转化为式（Ⅰ）的母体化合物或其化的衍生物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊玛丽达卢格，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]